Гибель клеток, индуцированная их активацией
25.10.2015
Описанные ранее механизмы программируемой гибели клетки являются следствием действия лигандов на рецепторы DR или результатом неблагоприятных воздействий на клетку в виде стресса или дефицита необходимых для ее выживания факторов. Другой механизм гибели клетки — AICD (от Activation-induced cell death — смерть, индуцированная активацией клетки) развивается в условиях ее избыточной активации через Т-клеточный рецептор. Экспансия численности активированных Т-клеток под влиянием аутокринного действия фактора роста (ИЛ-2) на α-цепь рецептора для ИЛ-2 (CD25) и провоспалительных цитокинов в результате распознавания антигена рецепторным аппаратом сопровождается мобилизацией проапоптотических белков, прежде всего белка Bim, их активацией и запуском процесса апоптоза. Развивается процесс гибели избыточных количеств активированных Т-клеток. Центральным механизмом эффекта AICD является апоптоз, индуцируемый через активацию рецептора Fas. Этот рецептор характеризуется низким уровнем на покоящихся Т-клетках. Однако при их активации уровень структур Fas (CD95) так же, как лигандов для этого рецептора, существенно возрастает, обеспечивая базовые условия для индукции процесса апоптоза. Важность этого рецептора в эффекте AICD иллюстрируется формированием лимфопролиферативных (lpr) и генерализованных лимфопролиферативных состояний (gld), проявляющихся в условиях мутирования в системе FasR-FasL.
Гибель избыточных количеств активированных Т-клеток происходит и по механизмам митохондриального апоптоза. При выведении антигена из организма и прекращении антигенной стимуляции клетки лишаются стимулов для выживания, включая факторы роста. Это приводит к развитию апоптоза по умолчанию (митохондриальный путь развития). В результате развития этих процессов сохраняется oт гибели около 10% Т-клеток, составляющих пул антигенспецифических клеток памяти и поддерживаемых ИЛ-7 и ИЛ-15.
Несмотря на то, что оба эффекта — программируемая клеточная гибель и гибель клеток, индуцированная их активацией, — осуществляются одними и теми же механизмами, их индукция происходит под влиянием разных факторов. Различаются и механизмы их регуляции. Программируемая клеточная гибель — PCD (Programmed cell death) регулируется антиапоптотическими белками семейства Вс1-2, функционирующими при костимуляции клетки в результате взаимодействия молекул B7-CD28 и при сигнальной активности провоспалительных цитокинов в условиях ответа на антигенную стимуляцию. Активность этих факторов перекрывает проапоптотическую активность белков семейства Всl-2, Гибель активированных клеток — AICD ( Activation-induced cell death) контролируется белками, блокирующими рецепторный комплекс смерти. Среди них ведущую роль играют ингибиторные белки группы FLIP (от — FLICE-inhibitory protein; FLICE — старое название каспазы-8). Уровень этих белков существенно увеличивается при взаимодействии TCR с антигеном и костимуляции Т-клеток. Связываясь с доменами смерти белков FADD или прокаспазы-8, ингибиторные белки FLIP блокируют образование ассоциированного с рецептором Fas рецепторного комплекса смерти.
Процесс гибели активированных Т-клеток (AICD) контролируется также ИЛ-2. Цитокин активирует Fas-опосредованную ACID, усиливая транскрипцию и экспрессию FasL и подавляя транскрипцию FLIP.
В целом как программируемая клеточная гибель, так и гибель клеток, индуцированная их активацией, играют важнейшую роль в поддержании гомеостаза клеточных популяций системы иммунитета.
