Противомикробное лечение лошадей

13.12.2014

Лечение лошадей антибиотиками представляет большую сложность, поскольку лошади не способны абсорбировать некоторые пероральные медикаменты, и стоимость многих препаратов делает их использование непрактичным. Врачи часто используют для лошадей те же формулы, что и для людей, но у них возникают проблемы с регулировкой дозы для более удобного применения. Кроме того, у лошадей бывают побочные реакции, которые ограничивают применение некоторых препаратов. К примеру, пероральные линкозамиды разрушают кишечные бактерии и вызывают у лошадей энтерит, а фторхинолы не следует давать молодым лошадям из-за опасности повреждения развивающихся суставных хрящей. Медикаментозное лечение жеребят вызывает дополнительные трудности из-за различного распределения препаратов у них по сравнению со взрослыми лошадьми и из-за того, что у жеребят во время лечения часто ослаблена иммунная система. Ho, хотя это и вызывает сложности, лошади должны получать необходимое своевременное лечение. Отсутствие соответствующей антибиотикотерапии приводит к устойчивости к препаратам и неэффективному лечению.

БАКТЕРИИ, ВСТРЕЧАЮЩИЕСЯ У ЛОШАДЕЙ

Наиболее распространенными грамотрицательными бактериями, которые встречаются у лошадей, являются Escherichia coli, Pasteurella spp., Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa и Enterobacter spp. Грамположительные бактерии включают β-гемолитические стрептококки и Staphylococcus aureus. Другими важными нетипичными бактериями являются Rhodococcus equi и Actinobacillus equuli. Наиболее распространенными анаэробными бактериями, встречающимися у лошадей, являются Bacteroides spp. и Clostridium spp.
Выбор антибиотиков упрощается при точной идентификации бактерий, поскольку чувствительность ко многим микроорганизмам предсказуема. Например, при наличии бактерий Pasteurella spp. или Streptococcus spp. можно ожидать чувствительности к пенициллину или аминопенициллину, например, ампициллину или комбинации сульфонамидов с триметопримом. Относительная чувствительность некоторых распространенных изолятов к антибиотикам, часто применяемым у лошадей, приведена в табл. 1.2-1.

У лошадей анаэробные бактерии, вызывающие инфекции, включают Clostridium spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp. и Bacteroides spp. Эти бактерии обычно чувствительны к пенициллину, хлорамфениколу и метронидазолу. Другими препаратами, часто применяемыми для лечения анаэробных инфекций у мелких животных и людей, являются клиндамицин, амоксициллин-клавула-нат или один из цефалоспоринов второго поколения, например, цефотетан или цефокситин. Однако эти препараты не применяются у лошадей из-за плохой абсорбции (амоксициллин-клавуланат), токсичности (клиндамицин) или высокой стоимости (цефалоспорины). Резистентность к группе бактерий Bacteroides fragilis является более распространенной проблемой, поскольку эти микроорганизмы способны вырабатывать β-лактамазу, которая инактивирует цефалоспорины первого поколения, пенициллины, ампициллин и амоксициллин. Метронидазол можно применять при упорных тяжелых инфекциях, вызываемых анаэробами, поскольку он проявляет активность против этих микроорганизмов, в том числе против В. fragilis. Активность цефалоспоринов и комбинации сульфонамидов с триметопримом против анаэробных инфекций предсказать невозможно. Ни один из аминогликозидов (гентамицин, амикацин), а только фторхинолы самого нового поколения (моксифлоксацин, гатифлоксацин) проявляют активность против анаэробных бактерий. Данные об использовании фторхинолов нового поколения у лошадей отсутствуют, и безопасность их применения не установлена. Более старые фторхинолы, например энрофлоксацин и орбифлоксацин, обладают слабой эффективностью против анаэробных бактерий.

Проблемные бактерии

Поскольку у таких микроорганизмов, как P. aeruginosa, Enterobacter spp., Klebsiella spp., Е. coli и Proteus (в особенности у индол-положительного Proteus spp.) часто наблюдается резистентность к антибактериальным средствам, рекомендуется перед началом лечения провести тесты на определение чувствительности микрофлоры к антибиотикам. Многие культуры Е. coli могут быть невосприимчивы к распространенным антибиотикам, таким как пенициллины, аминопенициллины, цефалоспорины первого поколения и препараты тетрациклинового ряда, и, хотя они могут проявлять чувствительность к хлорамфениколу и комбинации сульфонамидов с триметопримом, предсказать ее невозможно.
На основании опубликованных данных, касающихся чувствительности к препаратам, можно предположить, что грамотрицательные бактерии тонкого кишечника чувствительны к фторхинолам и аминогликозидам. Однако чувствительность к фторхинолам, наблюдающаяся у мелких животных, может увеличиваться. Невосприимчивость лошадиных патогенов к гентамицину также была документально подтверждена сотрудниками базовой ветеринарной больницы, и, следовательно, амикацин, являющийся наиболее эффективным из аминогликозидов против грамотрицательных бактерий у лошадей, может быть неэффективным против Р. aeruginosa. Хотя Р. aeruginosa от природы устойчива ко многим препаратам, она может быть чувствительна к фторхинолам, аминогликозидам, пенициллинам более широкого спектра действия, таким как тикарциллин или пиперациллин.
Цефалоспорины более широкого спектра действия (цефалоспорины второго, третьего и четвертого поколения) используются при некоторых не поддающихся лечению грамотрицательных инфекциях, против Р. aeruginosa эффективен лишь цефазидим. Стоимость большинства из этих препаратов, однако, для владельцев непомерно высока для частого использования у лошадей, и поэтому такие препараты, как цефотаксим, цефтазидим и цефепим, применяются лишь в небольших количествах. Дозировки данных препаратов приведены в табл. 1.2-2.

ВСАСЫВАНИЕ ПРЕПАРАТОВ

Парентеральное введение

Многие антибиотики можно вводить внутривенно (в/в), вследствие чего к тканям поступает высокая концентрация препарата. Внутримышечное введение (в/м) также подходит для многих препаратов, хотя боль и повреждение мышц при инъекции являются серьезным недостатком такого лечения. При в/м введении обычно происходит полное всасывание препарата, и в плазме быстро достигается его высокая концентрация. Однако при введении некоторых препаратов медленное поступление их из участка внутримышечного введения в значительной степени увеличивает интервал между дозами. Участок в/м введения также влияет на всасывание препарата. Исследования, проведенные на лошадях и крупном рогатом скоте, показали, что многие препараты при введении в мышцу шеи всасываются быстрее и в большем количестве, чем при введении в ягодичную или полусухожильную мышцу.

Пероральный прием

Всасывание многих препаратов после перорального приема у лошадей невелико. Аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин), цефалоспорины и макролиды всасываются не так быстро и не в таком большом количестве, как у мелких животных и у людей. Из-за такого небольшого всасывания пероральный способ введения препаратов у лошадей применяется не так широко и ограничивается несколькими препаратами. Пероральное введение препаратов жеребятам может быть практичным и эффективным, поскольку всасывание из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у них интенсивнее, чем у взрослых лошадей. Например, общая усвояемость амоксициллина у взрослых лошадей равняется лишь 2-10 % после перорального приема, а всасывание аналогичного препарата у жеребят немного больше - 36-42 %. Цефадроксил у жеребят также сравнительно хорошо усваивается (но не у взрослых лошадей) при пероральном приеме, с общей средней усвояемостью, равной 58 %.
Видоизменение некоторых препаратов при пероральном приеме увеличивало их всасывание у лошадей. Например, при пероральном введении лошадям основы эритромицина происходит ее быстрое распадение в желудке и кишечнике на неактивные метаболиты, что приводит к плохой усвояемости данного препарата. Однако, если эритромицин вводился перорально в качестве пролекарства в виде сложного эфира, такого как эстолят эритромицина, он всасывается, как интактный сложный эфир и после всасывания превращается в активный лекарственный препарат. Оральное всасывание также увеличивается при введении эритромицина в виде соли фосфата, вследствие чего он не разрушается в желудке и кишечнике и всасывается, как активный эритромицин.
При пероральном приеме взаимодействие, вызванное приемом препарата с пищей или вместе с другими препаратами, также может затруднять их всасывание. При заглатывании пищи у лошадей уменьшается оральное всасывание микрокапсулированного эритромицина по сравнению с приемом препарата натощак. Кроме того, пероральный прием препаратов, содержащих катионы (Fe+3, Al+3), значительно тормозит оральное всасывание фторхинолов. Сложные препараты, содержащие такие катионы, включают антацидные средства, сукральфат и добавки железа.

Местное введение препарата

Непосредственное введение препарата используется для повышения содержания препарата в костях и суставах лошадей и уменьшения высоких системных доз. Внутрисуставное введение гентамицина у лошадей обеспечивает высокое содержание препарата в синовиальной жидкости. Выведение препарата из синовиальной жидкости происходит медленнее, чем из плазмы, и поэтому внутрисуставное введение обеспечивает более эффективное содержание препарата по крайней мере в течение 24 часов. Высокой концентрации препарата в конечностях также можно достичь с помощью регионарной перфузии конечностей. Данная методика позволяет проводить перфузию инфицированной конечности с помощью антибиотика и наложения жгута на конечность проксимально по направлению к участку введения препарата для поддержания его высокой концентрации.

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКАЯ И ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКАЯ ОПТИМИЗАЦИЯ ДОЗ

Лечебная концентрация препарата в плазме, сыворотке крови и тканевой жидкости должна поддерживаться выше минимальной ингибирующей концентрации (MIC) или должна быть в несколько раз превышающей ее, по крайней мере, для части интервала между дозами. Режимы дозировки антибактериальных препаратов основаны на данном предположении, но препараты различаются в соответствии с величиной максимальной концентрации и временем превышения MIC, необходимым для клинического выздоровления. Фармакокинетическая и фармакодинамическая (PK-PD) взаимосвязь с антибиотиками показывает, каким образом вышеуказанные факторы влияют на исход заболевания. На рис. 1.2-1 представлен график зависимости концентрации препарата в плазме в зависимости от времени. Cmax - это просто максимальная концентрация препарата в плазме, достигаемая во время интервала между приемами препарата. Cmax так относится к MIC, как соотношение Cmax : MIC. На рис. 1.2-1 AUC - это вся область под кривой. AUC за 24 часа так относится к MIC, как соотношение AUC : MIC. На рис. 1.2-1 также показано T (время) в часах, в течение которого концентрация препарата в плазме превышает MIC (T > MIC).

Антибиотики могут быть бактерицидными и бактериостатическими в зависимости от типа препарата и вида микроорганизма. Эффективность бактерицидного препарата может зависеть либо от концентрации, либо от времени. Если действие препарата зависит от концентрации, вводимая доза должна быть достаточно высокой, чтобы увеличить соотношение Cmax : MIC или AUC : MIC. Если действие препарата зависит от времени, препарат нужно вводить достаточно часто для увеличения времени, в течение которого концентрация препарата в плазме будет превышать MIC.

Аминогликозиды

Аминогликозиды (гентамицин и амикацин) являются бактерицидными препаратами, зависящими от концентрации; таким образом, чем выше концентрация препарата, тем сильнее бактерицидное действие. Оптимальный бактерицидный эффект достигается при введении достаточно высокой дозы, которая вызывает максимальную концентрацию в сыворотке, в 8-10 раз превышающую MIC данного микроорганизма. Подобный эффект может достигаться после однократного введения 1 раз в день. Такая схема лечения по крайней мере столь же эффективна и, возможно, менее нефротоксична, чем при более частом введении меньших доз. Подобная схема лечения животных с использованием вышеуказанных дозировок приведена в табл. 1.2-2.
Фторхинолы
В печати отсутствуют данные об исследованиях, касающихся лошадей, которые показывают, какие фармакокинетические параметры говорят о клиническом выздоровлении лошадей. Однако, у других видов животных соотношение Cmax : MIC = 8-10 или AUC : MIC = 30-125 связывалось с выздоровлением. Как и в случае с аминогликозидами, современные рекомендации по приему вышеуказанных препаратов, приведенные в табл. 1.2-2, отражают эти нормы и учитывают, что большинство грамотрицательных патогенов у лошадей (в особенности Enterobacteiiaceae) имеют MIC = 0,125 мкг/мл и менее.

β-лактам антибиотики

β-лактам антибиотики, например пенициллины, потенцированные аминопенициллины и цефалоспорины, обладают низкой бактерицидной эффективностью. Их концентрация должна превышать MIC на протяжении большей части интервала между приемами препарата (длительное время > MlC) для достижения оптимального бактерицидного эффекта. Режимы дозировок β-лактам антибиотиков должны учитывать данную фармако-динамическую взаимосвязь. Для лечения грамотрица-тельной инфекции, особенно тяжелой, при некоторых режимах приема препаратов пенициллинового ряда и цефалоспоринов необходимо введение препарата 3-4 раза в день. Грамположительные микроорганизмы наиболее восприимчивы к β-лактам антибиотикам, которые обладают очень высоким бактерицидным действием против данных микроорганизмов по сравнению с грамотрицательными бактериями. Кроме того, поскольку MIC для грамположительных бактерий ниже и антибактериальное действие (постантибиотический эффект (РАЕ]) имеет место при концентрациях ниже MIC, то при инфекциях, вызванных грамположительными бактериями, возможно удлинение промежутков между приемами препарата по сравнению с грамотрицательными бактериями.

Бактериостатические препараты

Такие препараты, как тетрациклины, макролиды (эритромицин и его производные), сульфонамиды, линкозамиды (линкомицин и клиндамицин), а также производные хлорамфеникола, оказывают бактериостатическое действие на большинство бактерий. Однако на чувствительные грамположительные бактерии макролиды оказывают бактерицидное действие и постантибиотический эффект. Хлорамфеникол также обладает бактерицидным действием при чрезмерной чувствительности микроорганизма. Бактериостатические препараты обладают наибольшей эффективностью, если концентрация препарата превышает MIC в течение интервала между приемом препарата. Таким образом, они действуют в зависимости от времени.

ОБЗОР АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Противомикробные препараты на основе фторхинола

Противомикробные препараты на основе фторхинола для людей и мелких животных существуют уже более 10 лет. Первым препаратом данной группы для использования в ветеринарии был энрофлоксацин. Многочисленные исследования и клинические эксперименты показали, что данный класс препаратов играет значительную роль при лечении инфекций у лошадей. Ниже перечислены важные характеристики этих препаратов:
1. Возможность введения различными способами, например, перорально, в/в или в/м (хотя в Соединенных Штатах только энрофлоксацин имеется в виде инъекций).
2. Спектр действия, включающий стафилококки и грамотрицательные бактерии, такие как К. pneumoniae, Е. coli и Proteus spp.
3. Спектр действия, не включающий анаэробные бактерии и поэтому обладающий небольшим риском разрушения бактерий в ЖКТ.
4. Препараты достаточно безопасны для применения у взрослых лошадей.
Спектр действия включает бактерии, которые могут потребовать инъецируемых препаратов или препаратов с риском побочных явлений. Важно отметить, что спектр действия не включает Streptococcus spp. и анаэробные бактерии, и концентрации, необходимые для эффективности против P. aeruginosa, могут потребовать дозировок, не прошедших испытания на безопасность у лошадей.
Как отмечено в табл. 1.2-2, рекомендованная инъецируемая доза энрофлоксацина составляет 2,5 -5 мг/кг один раз в день или пероральная доза 7,5-ТО мг/кг один раз в день. Что касается орбифлоксацина, рекомендованная пероральная доза составляет 2,5-5 мг/кг один раз в день. Ципрофлоксацин (Ципро, зарегистрированный для использования у людей) не рекомендуется для применения у лошадей, поскольку всасывание препарата при пероральном приеме невелико. Способы введения у лошадей: (1) растолочь таблетки, используемые для мелких животных, (2) ввести инъецируемый раствор (2,27 % либо 10 %) в/м (в мышцу шеи) или в/в либо (3) ввести концентрированный 10 % раствор перорально. Все три способа безопасны и обеспечивают достаточную концентрацию препарата в плазме, за исключением введения концентрированного 10 % раствора перорально. Данный раствор обеспечивает непостоянное и неполное всасывание препарата у лошадей, возможно, из-за своей нерастворимости в растворах с низким pH.
Фторхинолы достаточно безопасны для лошадей; наиболее значительное побочное действие наблюдается у жеребят. В исследованиях, проведенных на здоровых жеребятах, доза, равная 10 мг/кг/в день и вводимая перорально в течение одной недели, вызвала у жеребят повреждения суставных хрящей. У некоторых жеребят появились клинические признаки поражения суставов уже после 4 дней лечения. Исследования, проведенные на взрослых лошадях, показали, что введение энрофлоксацина у взрослых лошадей не вызывает повреждений суставных хрящей. Тендинит, наблюдаемый у людей с разрывом сухожилия, у лошадей не выявлялся.

Азитромицин

Новые макролиды представляют другой класс препаратов, проходящий в данный момент испытания для использования их у лошадей. Прототипичным макролидом является эритромицин. Из-за плохого всасывания и побочных явлений (диарея) были разработаны новые препараты, обладающие лучшими фармакокинетическими свойствами и расширенным спектром действия, которые к тому же лучше переносятся лошадьми. Новые макролиды включают кларитромицин и тилмикозин. Производным макролидов являются азалид азитромицин (Zithromax). У лошадей кларитромицин не применялся. Тилмикозин проходит испытания для использования у лошадей, но о его фармакокинетических свойствах и безопасности пока не известно.
Период полувыведения азитромицина из организма жеребят составляет 11 и 16 часов после перорального и в/в введения соответственно. Всасывание азитромицина у жеребят после перорального приема составляет 33 %, что равняется общей абсорбции препарата у людей, и объем распределения очень высокий при 12 л/кг. Еще одним преимуществом азитромицина является его способность накапливаться в лейкоцитах в течение длительного периода времени. В контрольных исследованиях концентрация азитромицина в полиморфнонуклеарных клетках достигла уровня, который был в 200 раз больше концентрации препарата в плазме, период полувыведения азитромицина из организма превышал 50 часов, и концентрация была выше 5,68 мкг/мл (предел для восприимчивых микроорганизмов составлял менее или равнялся 2,0 мкг/мл) в течение 120 часов после введения.
Клиническое исследование азитромицина показало, что он безопасен при использовании у жеребят для лечения R. equi инфекций, но данные об исследованиях проверки эффективности не были опубликованы. На основании фармакокинетических данных и клинических испытаний ветеринары использовали азитромицин у жеребят с дозировкой 10 мг/кг сначала один раз в день, а затем 10 мг/кг через день перорально после заметного клинического улучшения.

Цефалоспорины

Цефалоспорины имеют много достоинств, в том числе широкий спектр действия и хорошие характеристики безопасности. Проводились исследования некоторых цефалоспоринов на лошадях для клинического испытания, включая цефалоспорины первого поколения цефазолин, цефапирин и цефадроксил; цефалоспорин второго поколения цефокситин и цефалоспорины третьего поколения цефтиофур и цефтриаксон.
Единственным препаратом, одобренным для использования у животных, который соответствует критериям цефалоспорина расширенного спектра действия, является цефтиофур, 50 мг/кг (Naxcel), который был зарегистрирован для применения у лошадей. Цефтиофур быстро распадается на активный метаболит, десфуройлцефтиофур, и на другие метаболиты. Десфуройлцефтиофур по своему действию похож на цефалоспорин третьего поколения in vitro. Цефтиофур одобрен для использования у лошадей при лечении инфекций дыхательных путей с дозировкой 2,2-4,4 мг/кг через каждые 24 часа в/м. Однако для лечения грамотрицательных микроорганизмов (например, Klebsiella spp., Enterobacter spp. и сальмонеллы) рекомендуются более высокие дозы препаратов. Например, у многих грамотрицательных бактерий лошадей значение MIC цефтиофура составляет примерно 1,0 мкг/мл, а поддержание концентрации на данном уровне или выше него у жеребят потребовало бы расчетной дозы 4,4 мг/кг через каждые 8 часов, а у взрослых лошадей 5,5 мг/кг через каждые 8-12 часов, что превышает дозу, указанную на этикетке. При использовании цефтиофура практикующие врачи должны как можно дольше поддерживать концентрацию препарата, превышающую MIC, поскольку данный препарат, по-видимому, не обладает РАЕ против грамотрицательных бактерий. Другие исследования жеребят показали, что дозу, равную 2,2-6,6 мг/кг, можно давать жеребятам через каждые 12 часов в/м при лечении сепсиса новорожденных. Исследования токсичности препарата показали, что лошади переносят дозировки, равные 11 мг/кг в день в/м; при наивысшей дозе наиболее частыми побочными явлениями являлась боль в месте инъекции и уменьшение потребления корма.
Новейшими достижениями в группе цефалоспоринов являются препараты четвертого поколения, представленные цефепимом. Цефепим (Maxipime) обладает еще более расширенным спектром действия на грам+ и грам-бактерии по сравнению с другими цефалоспоринами. Цефепим эффективен против P. aeruginosa, а также К. Pneumoniae и Е. coli, которые невосприимчивы к другим препаратам. Фармакокинетические свойства цефепима были изучены на жеребятах и кобылах. Несмотря на быстрое выведение данного препарата из организма, его можно использовать при стойких инфекциях. Для жеребят и взрослых лошадей были установлены дозировки 11,6 мг/кг в/в через каждые 8 часов соответственно. При пероральном введении цефепима у лошадей наблюдались симптомы колик.