Индивидуальная чувствительность к действию иммуномодуляторов

25.10.2015

Проблема индивидуальной чувствительности к действию иммуномодуляторов возникла на базе наблюдений, свидетельствующих о разной видовой чувствительности животных к различным иммунодепрессантам. В конце 60-х - начале 70-х годов было показано, что реакции гуморального и клеточного иммунитета в значительно более высокой степени подавляются глюкокортикостероидами у кроликов, хомячков, крыс и мышей (чувствительные животные), по сравнению с таковыми у человека, обезьян, морских свинок и хорьков (резистентные животные). Существенно большей резистентностью к кортикостероидам характеризуются домашние животные по сравнению с лабораторными. Однако и среди домашних животных наблюдаются существенные различия в чувствительности к кортикостероидам. Так, для получения идентичного клинического эффекта кошкам требуется введение существенно больших доз гормона по сравнению с собаками.
Оказалось, что аналогичные различия наблюдаются не только у особей разных видов, но и у особей разных генотипов одного и того же вида. Показано, например, что под влиянием одних и тех же доз кортизона число антителообразующих клеток к эритроцитам барана у самок и самцов мышей линии C57BL снижалось на 58-73%, у самцов и самок мышей линии А — всего лишь на 4-23%. Под влиянием уретана наоборот, число продуцентов антител против эритроцитарных антигенов у мышей линии C57BL снижалось на 20-21%, у мышей линии А — на 60-62%.
Оппозитность в чувствительности мышей разных линий к иммунодепрессантам неоднократно подтверждена и регистрировалась при использовании различных препаратов разных классов — гормонов (тестостерон), алкилирующих агентов (мафосфамид, тиофосфамид, циклофосфан, хлорбутин и др.), ртутных токсикантов (сулема), микотоксинов (афлатоксин B1), наркотиков (морфин, налтрексон), производных нуклеозидов (2’3’-дидегидродидеокситимидин — d4T), продуктов иммунной системы (антилимфоцитарный глобулин), алкоголя и др.
Различная чувствительность особей разных генотипов к иммуномодулирующему действию препаратов выявлена при использовании не только иммунодепрессантов, но и препаратов, стимулирующих иммунный ответ. Эффект зарегистрирован при применении различных митогенов (ФГА, КонА, ЛПС и др.), лимфотоксина и др. В.М. Манько и соавт. исследовали действие синтетических иммуностимуляторов — полиоксидония и полиакриловой кислоты — на гуморальный и клеточный иммунный ответ у мышей 12 различных линий 5 гаплотипов (рис. 17.12 и 17.13). Использовали специально подобранную субоптимальную дозу антигена (эритроциты барана), позволяющую нивелировать межлинейные различия в выработке антител и оценить вклад генотипа в реакцию организма на иммуномодулятор, не осложненную генетическим контролем иммунного ответа на антигенное раздражение.

Индивидуальная чувствительность к действию иммуномодуляторов

Максимальный иммуностимулирующий эффект полиоксидония на гуморальный иммунный ответ, оцениваемый по накоплению антителообразующих клеток (AOK) в селезенке животных, наблюдали у мышей линии A/Sn (индекс стимуляции 12,6), минимальный — у мышей линий B10CW и DBA/2 (индекс стимуляции 2,3-2,4). Остальные линии мышей по числу продуцентов антител занимали промежуточное положение между указанными оппозитно реагирующими линиями животных (рис, 17.12). Обнаруженные различия в чувствительности мышей различных линий к действию полиоксидония не являлись результатом его специфического действия. При введении животным другого иммуностимулятора (полиакриловой кислоты) оппозитными были другие линии мышей.
Высокореагирующими были мыши BALB/c (индекс стимуляции 11,6), низкореагирующими - CC57W и DBA/2 (индекс стимуляции 1,8-1,9). Принципиально сходный эффект регистрировали и в тех случаях, когда всех животных иммунизировали одной и той же дозой антигена. При использовании как полиоксидония, так и полиакриловой кислоты наблюдалась зависимость иммунного ответа от дозы применяемого иммуностимулятора, однако избирательность его действия на какой-либо гаплотип не зарегистрирована. Отсутствовала также зависимость действия препарата от пролиферативной активности селезеночных клеток подопытных животных.

Принципиально идентичные результаты имеют место при анализе действия препаратов на клеточный иммунитет — гиперчувствительность замедленного действия (ГЗТ). В этом случае также наблюдается широкий спектр их иммуномодулирующего эффекта — от стимуляции до угнетения ГЗТ. В.М. Манько и соавт. показали, что полиоксидоний стимулировал реакцию ГЗТ у мышей линии AKR/J, не влиял на развитие ГЗТ у мышей линии СЗН/Не и тормозил реакцию у всех остальных линий животных с различной интенсивностью, индуцируя наибольший тормозящий эффект у мышей линии CC57W. Сходный эффект отмечен и при использовании полиакриловой кислоты — стимуляция ГЗТ регистрировалась у мышей линий AKR/J и СЗН/Не, препарат не влиял на развитие реакции у мышей линии DBA/2 и подавлял реакцию ГЗТ с разной интенсивностью у других использовавшихся линий животных (рис. 17.13). Как и при изучении гуморального иммунного ответа, избирательность иммуномодулирующего действия препаратов на клеточный иммунный ответ не зависела от гаплотипа животных, их пола и пролиферативной активности лимфоцитов региональных лимфатических узлов. Эффективность действия препарата определялась лишь генотипом животных.
Рядом авторов зарегистрирована индивидуальная чувствительность к действию иммуномодуляторов (тактивин, дексаметазон, полиоксидоний, гаммаферон, реаферон, лимфотоксин и др.) и у человека. При этом показана корреляционная зависимость между эффективностью действия отдельных иммуномодуляторов, например нуклеината натрия, и группами крови.
Считается, что индивидуальная чувствительность к действию иммуномодуляторов находится под генетическим контролем. Уровень реализации генетического контроля индивидуальной чувствительности к действию иммуномодуляторов фактически не изучен. Он может реализоваться через действие множества различных факторов — экспрессию на различных иммунокомпетентных клетках специальных рецепторных структур для иммуномодуляторов так же, как и для продуктов их деградации, через активность разных организменных систем, обеспечивающих деградацию иммуномодуляторов, и др. Все эти факторы так же, как и возможные другие, могут характеризоваться разной экспрессией у различных генотипов. Однако вне зависимости от решения этой проблемы является очевидным, что один и тот же генотип проявляет разную чувствительность к действию одной и той же дозы различных иммуномодуляторов, а один и тот же иммуномодулятор в одной и той же дозе обеспечивает различную выраженность реакции у различных генотипов.
В отличие от эффекта индивидуальной чувствительности, проявляющегося при раздельной инъекции подопытным животным антигена и иммуномодулирующего средства, принципиально иные результаты получены при соединении (конъюгации) антигена и иммуномодулятора. В этом случае все линии подопытных животных (мыши), вне зависимости от интенсивности их базового реагирования на антиген (генетический контроль иммунного ответа) и на иммупомодулятор (генетический контроль ответа на иммуномодулятор), проявляли одинаково высокий уровень реакции на используемый конъюгат антиген-иммуномодулятор. Этот эффект В.М. Манько и соавторы наблюдали при сравнении иммунного ответа у мышей разных линий, получивших только выделенные и очищенные антигены вируса гриппа (гемагглютинин и нейраминидаза), раздельную инъекцию вирусных антигенов и иммуностимулятора (полиоксидоний) или вирусных антигенов, конъюгированных с иммуномодулятором.