Иммуностимуляторы

25.10.2015

Многочисленные запросы клинической практики, обусловленные неблагополучием окружающей среды, ростом иммунодефицитов и заболеваемости человека и животных, индуцировали процессы активного поиска и создания иммуномодулирующих средств стимулирующего типа с целью активации нарушенных функций системы иммунитета и их нормализации. При этом существенное внимание уделяется свойствам иммунотропности и полифункциональности создаваемых препаратов.
Пептиды тимического происхождения. Первые работы по выделению растворимых иммуноактивных факторов тимуса были инициированы А.Л. Гольдштейном (Goldstein A.L.) и соавторами в 1966 году. Они развивались практически параллельно с анализом и изучением эндокринной функции тимуса. Выполненные исследования продемонстрировали возможность нормализации последствий неонатальной тимэктомии с помощью подсадки тимуса в диффузионной камере, непроницаемой для клеток, но не для их растворимых факторов, или нормализацию иммунологических реакций у тимэктомированных беременных самок мышей в результате продукции растворимых факторов тимусом развивающегося плода. Эти работы обосновали значимость изучения иммуномодулирующей активности тимических продуктов, нормализующих иммунный статус организма, нарушенный вследствие образования T-иммунодефицита.
Первым фактором, выделенным Гольдштейном и соавт. из тимуса теленка, был тимозин (5-я фракция), из очищенного продукта которого (мол. масса 12,2 кД) была выделена биологически активная фракция (тимозин α1), состоящая из 28 аминокислотных остатков (Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn). В последующие годы было показано, что биологической активностью целой молекулы тимического фактора тимопоэтина характеризуется пентапептид Arg-Lys-Asp-Val-Tyr, обозначенный тимопентином. Препарат вызывает дифференцировку и функциональное созревание предшественников Т-клеток, индуцирует продукцию цитокинов, в частности ИЛ-2, активирует хелперную и эффекторную функции Т-лимфоцитов.
Тимопентин (имунокс) применяют при повреждении тимуса или при его хирургическом удалении, при первичных (синдромы Ди-Джорджи, Незелофа, атаксин-телеангиэктазии) и вторичных (нарушение клеточного звена иммунитета) иммунодефицитах, при аутоиммунных, инфекционных или лимфопролиферативных заболеваниях. Противопоказаниями для применения тимопоэтина является синдром гипер-IgE.
На основе тимопоэтина синтезирован гексапептид (см. табл. 17.2) — высокоэффективный иммуномодулятор имунофан (В.В. Лебедев и соавт.), сохраняющий специфическую активность естественного тимического гормона и способный на фоне иммунодефицитного состояния восстанавливать продукцию тимического гормона тимупина, участвующего в поддержании нормальных функций системы иммунитета.
Дейгин В.И. на основе природного пептида Glu-Trp, выделенного из экстракта тимуса (препарат тималин), синтезировал иммуномодуляторы стимулирующего типа - тимоген (L-Glu-L-Trp) (разрешен к медицинскому применению и к использованию в ветеринарии в 1985 г.) и неоген (Ile-Glu-Trp). Препарат тималин (комплекс полипептидов, по аминокислотному составу сходный с тимозином) выделен в начале 80-х годов прошлого столетия Морозовым В.Г. и Xaвинсоном В.Х. из тимуса крупного рогатого скота. Клинически применяемыми препаратами тимуса являются также тактивин (комплекс полипептидов, выделен В.Я. Арионом, Ю.М. Лопухиным и др. в 1974 году из тимуса крупного рогатого скота), тимоптин (комплекс тимических полипептидов, получен Е.С. Скобельциной), вилозен (диализат низкомолекулярного экстракта тимуса крупного рогатого скота), тимактид (комплекс полипептидов, выделенных из тимуса телят и ягнят), тимостимупин (ТР-1).
Практически все препараты тимического происхождения нормализуют иммунодефициты, вызванные недостаточностью тимических факторов, активируют реакции клеточного иммунитета, стимулируют реакции гуморального иммунитета к тимусзависимым антигенам, оказывают выраженное влияние на реакции, зависимые от функциональной активности тимуса. Тимозин нашел широкое применение в клинической практике при лечении ряда иммунодефицитов — синдромов Ди-Джорджи, Вискотта-Олдрича, Луи-Бар (атаксии-телеангиэктазии), хронического кожно-слизистого кандидоза, гипоплазии тимуса, лимфоцитарной дисгенезии (синдром Незелофа) и др. Тималин и тимактид активируют фагоцитоз, реакции клеточного и гуморального иммунитета. Тимостимупин — полипептидный гормональный комплекс, получен в Италии, активирует синтез ИЛ-2 и ИНФ, оказывает нормализующее действие на вторичные иммунодефициты, индуцированные неблагоприятными факторами биологической, химической и физической природы. Вилозен и тактивин являются препаратами с бифункциональной активностью. Помимо иммуностимулирующей активности вилозен проявляет мембраностабилизирующие свойства, тактивин — интерфероногенные, активирует синтез ИНФα и ИНФγ. Анализируя клиническую эффективность пептидов тимического происхождения, А.М. Борисова и Р.И. Сепиашвили приводят следующие показания для применения тактивина.
> Первичные иммунодефициты с преимущественным дефектом Т-клеточного звена иммунитета — аплазия тимуса (синдром Ди-Джорджи), атаксия-телеагиэктазия (синдром Луи-Бар), комбинированные иммунодефициты.
> Вторичные иммунодефициты с выраженным дефектом Т-клеточного звена иммунитета — возрастная недостаточность тимуса, акцидентальная инволюция тимуса у детей (инфекции и пр.); лучевое, лекарственное, хирургическое повреждение тимуса (атимия); иммунодепрессия (медикаментозная, лучевая); хронические воспалительные заболевания (инфекционной или иной природы).
> Аутоиммунные заболевания.
> Новообразования с нарушением Т-системы иммунитета.
> Заболевания нервной системы с нарушениями нервно-мышечной проводимости — рассеянный склероз, другие демиелинизирующие заболевания, параличи, парезы; миастения.
> Нейродермиты, псориаз, экзема и другие дерматиты, развивающиеся на фоне сниженной функции Т-системы иммунитета.
Неоген стимулирует реакции гуморального и клеточного иммунитета. Оказывает выраженное стимулирующее действие на иммунный статус и на восстановление кроветворения при радиационном иммунодефиците и при действии на организм цитостатиков, не влияя на клетки-предшественники интактных особей. Неоген активирует также фагоцитарную активность нейтрофилов, стимулирует внутриклеточное образование перекиси водорода в популяции клеток системы мононуклеарных фагоцитов. Тимоген стимулирует реакции клеточного иммунитета (ГЗТ у морских свинок, отторжение аллотрансплантата у мышей), клеточность тимуса и лимфатических узлов, а также численность Т-клеток у облученных морских свинок, эндокринную функцию тимуса у облученных крыс, накопление антителообразующих клеток в селезенке и лимфатических узлах тимэктомированных мышей, регенерацию Е-рецептора на Т-клетках и экспрессию антигена Thy-1 на лимфоцитах различных животных, нормализует численность лимфоцитов фенотипов CD4 и CD8, а также В-клеток с мембранным Ig у больных с различными иммунодефицитами.
Пептиды костномозгового происхождения. Исследуя процессы клеточных взаимодействий на уровне зрелых продуцентов антител, выделенных при максимальных значениях иммунного ответа, Р.В. Петров и соавт. в 1969 г. установили значительную стимулирующую активность клеток, полученных из костного мозга интактных животных. Добавление in vitro или in vivo клеток интактного костного мозга мышей к иммунным мышиным клеткам лимфатических узлов активировало в присутствии антигена в 2-4 раза синтез специфических иммуноглобулинов. Оказалось, что стимулирующий эффект в клеточной смеси костный мозг — лимфатические узлы видовой специфичности не имеет. Антителообразующую способность иммунных клеток лимфатических узлов стимулировали интактные клетки костного мозга аллогенных мышей, крыс, кур, свиней, телят и даже человека. Исследованиями было доказано, что стимулирующим действием на иммунные лимфоциты лимфатических узлов обладают растворимые факторы, секретируемые клетками костного мозга. Факторы были названы САП — стимуляторами антителопродуцентов. После их очистки и установления пептидной природы они были переименованы в миелопептиды (МП). Высокая стимулирующая эффективность миелопептидов и отсутствие видовой специфичности обусловили разработку на их основе лекарственного препарата «Миелопид» (авторы RB. Петров, А.А. Михайлова и др.), созданного на базе продуктов, секретируемых клетками костного мозга свиньи. Препарат оказался высокоэффективным иммуномодулятором стимулирующего типа с нейротропной активностью, характеризуемой вы раженным апальгетическим эффектом. Миелопид стимулирует фагоцитарную активность макрофагов, выработку антител к разным антигенам и отменяет действие Т-супрессоров на их продукцию, проявляет корригирующее действие на врожденные и приобретенные иммунодефицитные состояния, участвует в процессах клеточной дифференцировки на территории костного мозга. Препарат оказался эффективным не только для терапии острых хронических инфекций и гнойных процессов, но и как профилактическое средство для предупреждения инфекционных осложнений. Миелопид внедрен как в медицинскую, так и в ветеринарную практику.
Широкий спектр биологической активности миелопида мог свидетельствовать о том, что его активность характеризует комплекс активностей, проявляемых разными компонентами препарата. В связи с этим в начале 90-х годов прошлого столетия начались детальные исследования структуры миелопида. Установили, что миелопид представляет собой высокоочищенную смесь (по меньшей мере шести) миелопептидов с мол. массами 500-3000 Д. Была расшифрована структура каждого миелопептида и осуществлен их ресинтез. Синтетические миелопептиды проявляли ту же активность, что и нативные составляющие миелопида. Они включают:
• МП-1 (Phe-Leu-Gly-Phe-Pro-Thr) — пептид с иммунокорригирующей активностью;
• МП-2 (Leu-Val-Val-Tyr-Pro-Trp) — пептид, обладающий противоопухолевым действием;
• МП-3 (Leu-Val-Cys-Tyr-Pro-Gln) — пептид, стимулирующий функциональную активность макрофагов;
• МП-4 (Phe-Arg-Pro-Arg-Ile-Met-Thr-Pro) — пептид, индуцирующий процесс клеточной дифференцировки;
• МП-5 (Val-Val-Tyr-Pro-Asp) — функции пептида неизвестны, исследуются;
• МП-6 (Val-Asp-Pro-Pro) — функции пептида неизвестны, исследуются.
Анализ выделенных и синтезированных аминокислотных последовательностей по соответствующему банку данных установил, что аминокислотные последовательности пептидов МП-1 и MП-2 гомологичны консервативным фрагментам α- и β-цепей гемоглобина, пептиды МП-3 — МП-6 в банке данных гомологичных последовательностей не имеют. Это может свидетельствовать о ранее неизвестном вкладе гемоглобина в костномозговое микроокружение и о том, что МП-3-МП-6 являются фрагментами неизвестных ранее белков-предшественников. При дальнейшем анализе было установлено, что пептиды МП-2 и МП-3 перспективны для клинического применения, на их базе созданы лекарственные препараты бивавлен и серамил соответственно.
Следует специально отметить, что разработка лекарственного препарата «Миелопид» и лекарственных препаратов на основе составляющих его миелопептидов является классическим примером современного подхода к созданию лекарственных иммуномодулирующих средств.
Препараты из других тканей. Иммуностимулирующие свойства проявляет спленин — безбелковый препарат, выделяемый из селезенки крупного рогатого скота. Спленин повышает численность Т-клеток при их дефиците, стимулирует продукцию тимического сывороточного фактора, способствует снижению уровня циркулирующих иммунных комплексов, содействует ответу Т-клеток на митогены и глюкокортикоиды. Препарат обладает также способностью улучшать функцию печени, используется в онкологической практике.
К иммуномодуляторам стимулирующего типа относят спленопентин (Arg-Lys-GIu-Val-Tyr) и бурсин (Lys-His-Gly-NH2). Высокая эффективность спленопентина проявляется в его способности индуцировать созревание предшественников В-лимфоцитов. Эффективным активатором В-клеток является также бурсин.
В.Я. Арион и соавт. разработали метод получения иммунологически активных препаратов из кожи свиньи и выделили три иммуномодулятора с мол. массой 1,4 - >15 кД, в разной степени активные в различных реакциях — увеличении численности антителообразующих клеток в селезенке мышей, восстановлении чувствительности фоновых розеткообразующих клеток селезенки тимэктомированных мышей к действию азатиоприна, в стимуляции пролиферации кератиноцитов человека. Один из препаратов (№2), ингибирующий пролиферацию кератиноцитов человека и стимулирующий их дифференцировку, оказался эффективным в лечении больных псориазом, не проявляя при этом побочных эффектов.
Иммуностимулирующие препараты микробного происхождения. Впервые применение препаратов микробного происхождения для стимуляции выработки антител началось в середине 20-х годов прошлого столетия. Г. Рамон использовал бактерии с пирогенными свойствами для активации антителообразования к анатоксинам — столбнячному и дифтерийному. С начала 50-х годов в США и в странах Европы началось использование вакцины БЦЖ (BCG — Baccille Calmette-Guerin) в качестве средства, активирующего реакции врожденного и адаптивного иммунитета, в частности для активации противоопухолевого иммунитета, БЦЖ стимулирует фагоцитоз, резистентность к инфицированию, В- и Т-иммунный ответ, отторжение аллотрансплантата и др. Были получены обнадеживающие результаты, например при раке мочевого пузыря, однако в целом применение БЦЖ при онкологических заболеваниях так же, как использование препарата в качестве иммуномодулятора, оказалось недостаточно эффективным. Кроме того, имелись и побочные реакции, например индукция туберкулиновой гиперчувствительности. Более широкое применение БЦЖ получил в составе адъюванта Фрейнда.
Для снижения побочных эффектов, в частности туберкулиновой гиперчувствительности, были получены очищенные фракции БЦЖ. Их применяли, например, для лечения лошадей — саркоида, плоскоклеточного рака глаз, инфекций верхних дыхательных путей. Один из таких препаратов — димиколат трегапозы — содействовал развитию неспецифической резистентности против ряда бактериальных инфекций, способствовал регрессии ряда экспериментальных опухолей.
Более эффективными иммуностимуляторами оказались бактериальные полисахариды, полученные из микробов Вас. prodigiosanum (продигиозан) и Pseudomonas aeruginosa (пирогенал). Продигиозан проявляет интерфероногенные свойства, стимулирует реакции врожденного и приобретенного иммунитета, активен в отношении Т-клеток, активирует функцию коры надпочечников. Пирогенал применяется при вялотекущих и хронических инфекциях, также обладает интерфероногенностью, проявляет пирогенные свойства, стимулирует лейкопоэз. Однако эти иммуностимуляторы микробного происхождения, являясь но сути препаратами первого поколения, вследствие высокой реактогенности широкого применения не нашли.
Иммуностимуляторы второго поколения характеризуются как бактериальные лизаты (бронхо-ваксом, бронхо-мунал, имудон, ИРС-19) и бактериальные рибосомы (рибомунил). Преимущественно они представлены возбудителями респираторных инфекций. В связи с этим их антибактериальная эффективность определяется как вакцинирующими свойствами, так и иммуностимулирующими.
Бронхо-ваксом (Швейцапия) - капсулированная, лиофилизированная смесь лизатов восьми штаммов бактерий; Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Moraxella catarrh alis. Препарат стимулирует гуморальный и клеточный иммунитет, активирует перитонеальные макрофаги, оказывает стимулирующее действие на пейеровы бляшки, повышает численность Т-лимфоцитов, увеличивает уровень иммуноглобулинов, секретируемых слизистой дыхательных путей (А, М, G). По механизмам действия бронхо-ваксом близок бронхо-муналу, разрешен к медицинскому применению в России.
Бронхо-мунал — капсулированная, лиофилизированная смесь лизатов тех же 8 штаммов бактерий, что и бронхо-ваксом. Препарат стимулирует гуморальный иммунитет — системный и в слизистых дыхательных путей, активирует секрецию IgA, продукцию цитокинов, стимулирует альвеолярные макрофаги, моноциты и антиген представляющие клетки (АПК), усиливает численность и функциональную активность Т-лимфоцитов, способствует экспрессии на иммуноцитах молекул адгезии.
Имудон — таблетированная, лиофилизированная смесь лизатов 13 штаммов бактерий: Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus helveticus, Lactobacillus delbruecki subsp. lactis, Lactobacillus fermentum, Streptococcus pyogenes (groupe A), Enterococcus faecalis, Enterococcus faedum, Streptococcus sangius, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Corynebacterium pseudodiphtheriticum, Fusobacterium nucleatum, Candida albicans. Препарат активирует фагоцитоз, стимулирует образование иммуноцитов, уровень секреторного IgA в слюне, продукцию лизоцима и ИНФ. Применяется в стоматологии и отоларингологии.
ИРC-19 — назальный спрей смеси лизатов инактивированных бактерий 18 штаммов: Streptococcus pneumoniae type I, II, III, V, VIII, XII, Staphilococcus aureus, Neisseria subflava, Neisseria perflava, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae type B, Acinetobacter calcoaceticus, Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes group A, Streptococcus dysgalactiae group C, Streptococcus group G. Препарат используется для профилактики обострений заболевания верхних дыхательных путей и бронхов у детей с 3-месячного возраста и взрослых. Активирует врожденный и приобретенный иммунитет, оказывает выраженное стимулирующее действие на местный иммунитет, активирует функции клеток системы мононуклеарных фагоцитов, продукцию секреторного IgA, выработку интерферона и лизоцима.
Рибомунил — таблетированная смесь рибосом, титрованных до 70% РНК, бактериальных штаммов: Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae. Препарат содержит также протеогликаны мембранной части бактерий штамма Klebsiella pneumoniae. Под влиянием препарата индуцируется выработка антител к его компонентам, активируются функции фагоцитов, T- и В-лимфоцитов, продукция секреторного IgA, а также ИЛ-1, ИЛ-6 и ИНФα.
Другие иммуностимуляторы бактериального происхождения включают СолкоTpиxoвак, СолкоУровак, Иммуновак ВП-4, Биостим. К иммуностимуляторам бактериального происхождения относят также Субреум (капсулированный лизат 18 штаммов Е. coli).
СолкоТриховак представляет собой лиофилизат инактивированных микробов штамма ацидофильных лактобацилл — Lactobacillus acidophilus, стимулирует продукцию антител к мембранным антигенам лактобацилл и секреторного общего и специфического IgA в секрете влагалища; применяется для профилактики и лечения бактериального вагиноза и трихоманиаза у женщин.
СолкоУровак — лиофилизат инактивированных бактерий 5 штаммов — Escherichia coli, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus faecalis. Препарат повышает титры специфических антител в сыворотке и IgA во всей мочевыводящей системе, применяется для лечения урогенитальных инфекций.
Иммуновак ВП-4 является лиофилизированным комплексом антигенов 4-х штаммов бактерий — Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Escherichia coli. Препарат характеризуется максимально сохраненной нативной структурой антигенов использованных микробов и наличием ассоциированного с белком ЛПС. Индуцирует продукцию антител к компонентам комплекса, активирует фагоциты, способствует увеличению численности Т-клеток, стимулирует синтез IgG, IgA, slgA, повышает уровень ИЛ-2 и ИНФ; применяется для лечения, включая детей от 3-х лет, воспалительных и обструктивных заболеваний органов дыхания.
Биостим характеризуется как экстракт очищенных гликопротеинов из Klebsiella pneumoniae, стимулирует местный иммунитет на бронхолегочном уровне, активирует фагоцитоз, реакции гуморального и клеточного иммунитета. Применяется с целью профилактики хронических инфекций дыхательных путей.
Субреум активирует Т-лимфоциты и усиливает образование цитокинов, применяется для лечения ревматоидного артрита.
Среди иммуностимуляторов микробного происхождения высокой эффективностью характеризуется лекарственный препарат ликопид (гликопин). Иммуномодулятор относится к классу мурамилпептидов, представляет собой N-ацетилглюкозаминил-(β1→4)-N-ацетилмурамоил-аланил-D-изоглутамин (ГМДП) — минимальную повторяющуюся структурную единицу пептидогликана бактериальной стенки, характерную практически для всех известных бактерий. Полусинтетический препарат впервые получен в 1977 г. в Институте биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН (авторы В.Т. Иванов, TM. Андронова и др.), в 1989 г, доведен до лекарственной формы и разрешен к применению в медицине, в 2000 г. разрешен к применению в ветеринарии, производится путем прямой конденсации синтетического дипептида L-аланил-D-изоглутамина с дисахаридом — N-ацетилглкжозаминил-N-ацетилмурамовой кислотой, выделенным из биомассы Micrococcus lysodeicticus.
Основной мишенью ликопида являются клетки системы мононуклеарных фагоцитов. Под влиянием препарата активируются лизосомные ферменты фагоцитов, образование активных форм кислорода, поглощение и разрушение микробов, экспрессия антигенов МНС-II, цитотоксическая активность против опухолевых и инфицированных внутриклеточными паразитами клеток. Связываясь с NOD2 — цитоплазматическим рецептором фагоцитов для ГМДП, ликопид через каскад внутриклеточных сигнальных путей активирует фактор транскрипции NE-кВ и, как следствие, синтез ряда цитокинов — ИЛ-1, ФНО, КСФ, ИНФ и др. Секреция цитокинов в свою очередь является пусковым механизмом реализации реакций врожденного и адаптивного иммунитета, его гуморального и клеточного звена. Ликопид проявляет также способность стимулировать реакции противоопухолевого иммунитета.
Несмотря на то, что нуклеинат натрия (натриевая соль РНК) является очищенным продуктом гидролиза кормовых дрожжей (выращивают на целлюлозно-бумажном комбинате), его относят к низкомолекулярным иммуностимулирующим препаратам микробного происхождения. Нуклеинат натрия характеризуется большим спектром биологической активности — иммуностимулирующим, детоксицирующим и гемопоэтическим действием. Препарат стимулирует функциональную активность костного мозга, усиливает образование лейкоцитов и активирует в клетках обменные процессы, в частности энергетические, активирует фагоцитоз, продукцию антител, миграцию и кооперацию T- и В-лимфоцитов. Его применяют в комплексной терапии многих заболеваний — острых инфекций, хронического пиелонефрита, пародонтоза, трофических язв голени, гепатита, ревматизма, неспецифических заболеваний легких и др.
Иммуностимулирующие препараты растительного происхождения. Среди препаратов этого класса наиболее изучен иммунал — таблетированная форма сока Северо-Американского многолетнего растения Эхинацеи пурпурной (Echinacea purpurea). Препарат активирует функции фагоцитов и В-клеток, индуцирует синтез ИНФ, ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, оказывает противовирусное и противогрибковое действие. Применяется с профилактической целью в период эпидемий гриппа и сезонных подъемов заболеваемости ОРЗ, а также при длительном применении антибиотиков, сопровождающемся снижением иммунитета.
Высокой иммуностимулирующей активностью характеризуются экстракты культивируемых древесных грибов, растущих в диких лесах Японии и Китая: Шиитаке (Lentinus edodes), Рейши (Ganoderma lucidum), Мейтаке (Grifola frondosa) — так наз. «грибная тройчатка» и др.
Полисахарид Лентинан (В-1,6-1,3-D-глюкан), выделенный из экстракта грибов Шиитаке, обладает противоопухолевой активностью, опосредованной через его иммуностимулирующую способность. Лентинан активирует выработку ИЛ-1 и ФНОа, продукцию перфоринов и гранзимов NK-клетками и цитотоксическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ), стимулирует функции макрофагов, NK-клеток и ЦТЛ. Лентинан, выделенный из мицелия Шиитаке, именуют LEM (Lentinan edodes mycelium extract). Другой полисахарид KS-2, выделенный из экстракта Шиитаке, также обладает высокой иммуностимулирующей и противоопухолевой активностью. Из экстракта Шиитаке выделены вирусоподобные частицы VLP (Virus-like particle) — S-VLP и F-VLP, обладающие противовирусной активностью и способностью интенсифицировать выработку ИНФа и ИНФb. В Японии экстракт грибов Шиитаке является официальным противоопухолевым препаратом.
Высокую иммуностимулирующую и противоопухолевую активность проявляют соединения, выделенные из экстракта грибов Мейтаке (b-глюкан) и Рейши — D-глюкан, терпеноиды, В-глюкан (GL-I-2a-b).
Экстракт грибов Агарик бразильский высоко активен при таких заболеваниях, как рассеянный склероз, системная красная волчанка, склеродермия, полиартрит.
Полисахариды, полученные из экстракта грибов Кориолус многоцветный (Coriolus versicolor), применяют в качестве иммуномодулирующих средств. Выделенные из его мицелия продукты PSK и PSP (очищенные комплексы по-лисахарид-белок) используются для стимуляции системы иммунитета во время общепринятых методов лечения рака.
Экстракт гриба Кордицепс (Cordyceps sinensis) успокаивает эмоции, оказывает положительное действие на систему иммунитета, подавляет развитие опухолей и воспалений, действует как антибиотик, регулирует нейроэндокринную систему, выводит токсины, кишечные яды и радионуклиды, останавливает кровотечения.
Следует отметить, что помимо указанных свойств грибы Шиитаке, Рейши, Мейтаке, Агарик бразильский, Кориолус многоцветный, Кордицепс обладают множественными другими активностями, широко используемыми в медицинской практике — способностью улучшать состояние кожных покровов при аллергии, дерматите, экземе, псориазе; стабилизировать работу дыхательной системы при лечении бронхита, ОРЗ, бронхиальной астмы; проявлять антибактериальную и противовирусную активность, включая СПИД и гепатиты; подавлять развитие грибковых заболеваний (аспергиллез, кандидоз, микозы, ногтевые грибки) и др. Специально отмечается, что экстракты грибов эффективно используются при лечении самого широкого круга заболеваний, однако для каждого из них существует своя схема назначений и дозировок.
Иммуностимулирующие препараты на основе цитокинов. Высокая эффективность цитокинов в индукции и регуляции иммунологических реакций явилась следствием многочисленных попыток их выделения и применения в терапевтических целях. Однако проявившиеся при этом проблемы их получения, очистки и стандартизации, применения для этих целей препаратов крови продемонстрировали значимость разработки более эффективной методологии получения их активных форм. В настоящее время в клинической практике применяются как природные цитокины, так и препараты, получаемые методами генной инженерии (рекомбинантные препараты). Их биологическая активность сравнима с таковой их природных форм. Однако при этом появилась возможность стандартизации получаемых продуктов, изучения их структуры и более широкой оценки биологической эффективности при различных иммунозависимых патологических состояниях. Так, например, показано, что Г-КСФ — филграмостин (нейпоген) — представляет собой негликозилированный полипептид с мол. массой 8,8 кД, состоящий из 175 аминокислотных остатков, тогда как другой Г-КСФ — ленограстим (граноцит) — является гликопротеидом, включающим 174 аминокислоты. ГМ-КСФ — молграмостин (лейкомакс) характеризуется как водорастворимый негликозили-рованный белок с мол. массой 14,447 кД, состоит из 127 аминокислот.
Широкое клиническое применение получили высокоэффективные комплексы природных цитокинов — например, суперлимф (см. табл. 17.7), разработанный Л.В. Ковальчуком и соавт. (РГМУ, Москва) и лейкинферон.
В табл. 17.7 показаны цитокины, их рекомбинантные формы и клиническая эффективность используемых препаратов основных групп — интерлейкинов, интерферонов и колонистимулирующих факторов. Наиболее многочисленную группу лекарственных цитокинов составляют препараты интерферонов, представленные препаратами первого (природные цитокины) и второго поколения (рекомбинантные интерфероны).

Иммуностимуляторы
Иммуностимуляторы

Природные интерфероны — ИНФ человеческий лейкоцитарный сухой, альфаферон (профилактика и лечение гриппа и других OPBHJ, вэллферон (применение при вирусных хронических гепатитах В и С, генитальных бородавках, ювенильном папилламатозе гортани), локферон и эгиферон (лечение вирусных заболеваний глаз), ферон (лечение генитального герпеса, гепатита В), ИНФ человеческий лейкоцитарный для инъекций (стимуляция всех ростков кроветворения, усиление экспрессии антигенов гистосовместимости) — преимущественно характеризуются содержанием субтипов ИНФα, синтезируемых лейкоцитами крови клинически здоровых доноров после обработки их вирусными частицами (Сендай или NDV). Интерфероны второго поколения — рекомбинантные препараты — синтезируются бактериями, генетический аппарат которых содержит ген лейкоцитарного ИНФα, -β или -γ (рекомбинантная ДНК). Основные из них показаны в табл. 17.7.
К категории препаратов, применяемых с целью цитокинотерапии, относятся и интерфероногены, т.е. средства, индуцирующие образование интерферонов. Такие препараты преимущественно индуцируют образование смеси ИНФα и ИНФβ, значительно реже ИНФγ, в разных пропорциях. По сравнению с индивидуальным назначением применение индукторов образования интерферонов в сочетании с иммуномодуляторами обеспечивает, как правило, более высокий терапевтический эффект.
К категории индукторов интерферонов относятся такие низкомолекулярные соединения, как циклоферон (применяют для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ; для лечения герпетической, хламидийной и цитомегаловирусной инфекций, вирусных гепатитов А, В, С, D; при терапии кишечных, нейровирусных и ВИЧ-инфекций; при иммунотерапии вторичных иммунодефицитов и др.), амиксин (применяют для лечения и профилактики гриппа и других ОРВИ; при терапии вирусных гепатитов А, В и С, герпеса, хламидиозов, цитомегаловирусной инфекции и др.), мегосин (применяют при лечении простого, опоясывающего и генитального герпеса), аллокин (применяют при хроническом рецидивирующем генитальном герпесе). В клинической практике нашли также применение и другие формы индукторов интерферонов — высокомолекулярные природные и синтетические препараты, такие как кагоцел (применяют в качестве профилактического и/или лечебного средства при герпесе, гриппе и других ОРВИ), ридостин (применяют при профилактике и/ или лечении гриппа и других ОРВИ, герпесе, хламидиозе и других инфекциях кожи и слизистых), полудан (применяется при герпетическом кератите и кератоконъюнктивите взрослых, в т.ч. как адъювант), ларифан (применяют при герпетических инфекциях и кератоконъюнктивитах).
Следует отметить, что применение препаратов на основе цитокинов так же, как и иммуномодуляторов других групп, может сопровождаться рядом нежелательных побочных эффектов. Так, помимо других нежелательных явлений (местные реакции, повышение температуры тела и др.) использование цитокинов может сопровождаться развитием ряда синдромов, включающих повышенную проницаемость капилляров (ГМ-КСФ, ФНО, ИЛ-2), гриппоподобный синдром (Г-КСФ, ГМ-КСФ, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3), кахексию (ИЛ-6, ФНОа), синдром, сходный с септическим шоком (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО).
Препараты иммуноглобулинов. Помимо специфических антисывороток к различным инфекционным агентам или моноклональных антител, нативных или гуманизированных, т.е. антител, активный центр которых характеризуется мышиным происхождением, а остальная часть — человеческим, при иммунотерапевтических процедурах применяются также высокоочищенные препараты иммуноглобулинов, получаемые из крови большого количества клинически здоровых лиц (не менее 1000), т.е нормальные иммуноглобулины человека. Обычно такие препараты обеспечивают формирование антиинфекционной резистентности, особенно у особей с иммунодефицитами и с инфекциями у новорожденных и недоношенных детей, поскольку содержат естественные антитела к различным инфекционным агентам. Терапия преимущественно носит заместительный характер, В России зарегистрирован и разрешен к применению ряд иммуноглобулиновых препаратов для внутривенного введения, коммерческих продуктов ряда стран — Биавен BИ, Веноглобулин, Вигам-ликвид, Интраглобин, Октагам, Сандоглобулин, Пентаглобин, Хумаглобин и др. В большинстве случаев, помимо всего прочего (применение по разным показаниям, препарат нативный или лиофилизированный, с консервантом или без него, введение капельно или с помощью специальной инфузионной системы, снабженной фильтром, и др.), препараты отличаются по набору и количественному составу иммуноглобулинов. Так, например, Хумаглобин содержит 99% IgG и 1% IgA; Пентаглобин — 12% IgM, 76% IgG и 12% IgA и т.д.
В клинической практике применяются также препараты нормальных иммуноглобулинов для внутримышечного или перорального применения.
Иммуностимуляторы других групп. Лекарственные препараты, не вошедшие в вышеописанные группы иммуномодулирующих средств, представлены преимущественно синтетическими молекулами с би- или полифункциональной активностью и высокой иммуностимулирующей эффективностью. Одним из наиболее ранних препаратов этой группы является левамизол (декарис) — фенилимидотиазол. Этот синтетический препарат, известный как эффективное противоглистное средство, проявляет, как оказалось, выраженную иммуностимулирующую активность. Исследуя действие препарата в клинической практике, А.М. Борисова отмечает его противовоспалительный эффект, выраженную эффективность при первичных и вторичных иммунодефицитах, аутоиммунных и онкологических заболеваниях, при болезнях иммунных комплексов. Отмечено активирующее действие левамизола на макрофаги и на процессы пролиферации и дифференцировки Т-клеток. Препарат применяют при заболеваниях кожи и желудочно-кишечного тракта, гепатите, пиелонефрите, для профилактики инфекционных осложнений в хирургической практике и др.
Специального внимания заслуживает полиоксидоний (синтезирован А.В. Некрасовым и соавт.) — полимерный иммуномодулятор направленного химического синтеза с мол. массой около 100 кД. Это сополимер N-окси-1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиния бромида (рис. 17.11), Полиоксидоний отличается от других синтетических иммуномодуляторов уникальными свойствами. Наряду с его высокой иммуностимулирующей активностью полиоксидоний обладает выраженными детоксицирующими, антиоксидантными и мембраностабилизирующими свойствами. Это особенно важно для ситуаций с массированной токсикологической нагрузкой (радио- и химиотерапия онкологических заболеваний, отравления различными ядами, техногенные катастрофы и пр.). Эти свойства полиоксидония наряду с его выраженной способностью активировать основные факторы врожденного иммунитета (моноциты/макрофаги, нейтрофилы, естественные киллеры), стимулировать продукцию ряда цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНОα, ИНФα), усиливать реакции гуморального и клеточного иммунитета и улучшать качество жизни больного определяют этот иммуномодулятор в качестве препарата первого выбора при различного рода вторичных иммунодефицитах, при комплексной терапии и профилактике различных заболеваний, в т.ч. инфекционных (острые и хронические инфекции бактериальной, вирусной и грибковой природы), при проведении иммунореабилитационных мероприятий и др. Необходимо специально отметить, что противопоказания для применения полиоксидония отсутствуют.
Иммуностимуляторы

Кемантан и бромантан — призводные адамантанов, характеризуются бифункциональной активностью, нашли широкое клиническое применение как нейроиммуномодуляторы. Н.Г. Арцимович и соавторы регистрировали высокую терапевтическую эффективность синтезированных препаратов (кемантан, бромантан) при лечении больных с функциональной нервной патологией. Как оказалось, препараты проявляют также выраженный лечебный эффект у больных с иммунной дисфункцией различного генеза, эффективны в широком диапазоне доз, проявляют мембранотропную активность, стимулируют фагоцитоз, реакции гуморального и клеточного иммунитета, активируют синтез цитокинов. Иммунорегуляторное действие препаратов не зависит от генетических особенностей организма.
Под руководством Н.М. Голощапова синтезирован ряд бифункциональных препаратов с антимикобактериальной и иммуностимулирующей активностью — диуцифон, димоцифон, изофон. По данным А.Н. Чередеева и соавт., диуцифон [пара-пара-бис (2,4-диокси-6-метилпиримидинил-5-сульфоноамидо)-дифенилсульфон] характеризуется высокой противолепрозной активностью, стимулирует продукцию антител к субоптимальным дозам корпускулярного тимусзависимого антигена (эритроциты барана), восстанавливает иммунный ответ и функции стволовых клеток у животных с искусственно созданным иммунодефицитом (сублетальное облучение), стимулирует продукцию антител к гетерологичным антигенам (эритроциты барана) у мышей со спонтанным развитием генетически детерминированного аутоиммунного заболеваниия — мыши (NZBхNZW)F1, Считается, что точкой приложения диуцифона являются Т-лимфоциты.
Противолепрозной активностью обладают также димоцифон (4,4-дифенилсульфондиаммонийная соль-6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидина) и изофон [N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5H-пиримидин -4-сульфон)-N-изоникотиноил-гидразид].
Димоцифон стимулирует лимфопоэз, активирует Т-лимфоциты фенотипов CD4 и CD8, увеличивает нейтрофильный фагоцитоз. Препарат применяют не только как против о бактериальное, но и как противовоспалительное средство, эффективен против всех типов лепры (лепроматозная, туберкулоидная, недифференцированная), при дерматите Дюринга. Димоцифоновая мазь (2%-ная) активна при зудящих дерматозах, нейродермите, экземе, дерматите Дюринга, опоясывающем лишае, лимфоме кожи, аллергических дерматозах, рецидивирующей пиодермии.
Изофон активирует фагоцитоз, гуморальный и клеточный иммунитет, ускоряет постлучевую репарацию функций иммунной системы у сублетально облученных мышей, проявляет высокую терапевтическую эффективность при лечении разных форм хронических неспецифических заболеваний легких. Препарат воздействует на возбудителей туберкулеза, лепры (включая ее резистентные формы), микобактерии «Lufu».
Гепон (Heponum) характеризуется как синтетический пептид, состоящий из 14 аминокислотных остатков, применяется как иммуностимулирующее и противовоспалительное средство, используется для терапии иммунодефицитов, проявляет антибактериальную, противовирусную и противогрибковую активность.
Галавит — производное аминофталгидразида, представляет собой 5-амино-1,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрофтапазин-2-ид натрия дигидрат, применяется в клинической практике с 1997 года как иммуномодулирующее и противовоспалительное средство. По данным Т.И. Гришиной и соавт., галавит преимущественно действует на фагоцитирующие клетки, активирует функции нейтрофильных гранулоцитов, способствует восстановлению активности Т-клеток. При инфекционно-воспалительных заболеваниях галавит обратимо (на 6-8 час.) подавляет избыточную функцию макрофагов, снижает уровень продуцируемых ими провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНОα) и перекисных соединений, снижая тем самым выраженность токсического и диарейного синдромов. Препарат применяют при постоперационных гнойновоспалительных осложнениях, хроническом рецидивирующем фурункулезе, хронической рецидивирующей герпетической инфекции и при других инфекционных заболеваниях: пневмония, обструктивный бронхит, кишечные инфекции, рожа, гепатит и др.