Иммуномодуляторы - лекарства для системы иммунитета

25.10.2015

Наличие иммунодефицитов различной степени выраженности и заболеваний, ассоциированных с функционированием системы иммунитета, предполагает их лечение с помощью специализированных лекарственных средств — иммуномодуляторов, действующих на параметры иммунологических реакций и изменяющих их — повышающих или понижающих, с целью активации или, наоборот, торможения функций системы иммунитета, направленных на нормализацию жизнедеятельности организма. Активация системы иммунитета осуществляется при различного рода иммунодефицитах и направлена на нормализацию ее функций, обеспечивающих поддержание генетической целостности организма. Угнетение иммунной системы направлено, наоборот, на подавление иммунологических реакций, осуществляющих аутоиммунную агрессию или отторжение пересаженной ткани, например почки, костного мозга или другой ткани. Однако в любом случае задача нормализации функциональной активности организменных систем является определяющей. Поскольку рецепция лекарственного средства может осуществляться не только клетками иммунной системы, но и клеточными элементами других организменных систем, стимуляция или торможение функций которых может быть неблагоприятной или даже вредной для организма, при создании иммуномодуляторов самое серьезное внимание уделяется их иммунотропности, т.е. способности преимущественно действовать на систему иммунитета.
В соответствии с механизмом действия иммуномодуляторов на иммунную систему их подразделяют на иммуностимуляторы (стимулируют функции системы иммунитета), иммунодепрессанты (подавляют функции системы иммунитета) и иммунокорректоры (обладают способностью нормализовать функции иммунной системы — повышать сниженные и снижать повышенные параметры системы иммунитета).
Проблема иммуномодуляции развивалась одновременно с накоплением знаний в области иммунологии и на всем протяжении ее развития характеризовалась двойственным приложением. В области фундаментальной иммунологии разрабатываемые иммуномодуляторы использовались в качестве эффективного инструмента раскрытия интимных механизмов иммуногенеза. Одновременно, по мере накопления сведений о механизмах их действия, наиболее эффективные из них внедрялись в практическую медицину.
На ранних этапах развития иммунологии, входившей в то время в разряд микробиологических дисциплин, наибольшее внимание уделялось поиску и разработке препаратов, усиливающих продукцию антител против инфекционных агентов различной природы. Был создан ряд адъювантов, существенно усиливающих продукцию антимикробных антител. Хорошо известными адъювантами являются, например, минеральные сорбенты (гидроокись алюминия, фосфат алюминия или кальция) или адъюванты типа Фрейнда (полный и неполный) (табл. 17.1).

Иммуномодуляторы - лекарства для системы иммунитета

В 60-е годы в связи с развитием проблемы пересадок органов и тканей актуальной стала принципиально иная задача — поиск и создание препаратов, подавляющих иммунологические реакции и обеспечивающих возможность увеличения продолжительности функционирования трансплантатов, индукции с помощью иммунодепрессантов иммунологической толерантности к используемым иммуногенам. В этот период был создан ряд эффективных препаратов разных классов — антиметаболитов пуринового, пиримидинового и белкового синтеза, алкилирующих агентов, антибиотиков, стероидов, В качестве важнейшей задачи рассматривалось создание иммуномодулирующих препаратов известного и воспроизводимого состава. Это обеспечивалось расшифровкой структуры созданных препаратов и последующим их химическим синтезом. Таким подходом характеризуется процесс создания иммуномодуляторов и в наши дни. Результатом множественных усилий исследователей разных стран явилось внедрение в клиническую практику иммунодепрессантов разных классов, таких как имуран (азатиоприн), милеран (бусульфан), метотрексат (аметоптерин), кортизон, кортикостерон, циклоспорин А, такролимус (FK506), циклофосфамид (цитоксан) и др.
Широкое распространение получили антилимфоцитарные препараты, обладающие способностью подавлять реакции клеточного иммунитета (гиперчувствительность замедленного типа, реакции отторжения трансплантатов) в относительно большей степени по сравнению с реакциями гуморального иммунитета (продукция противомикробных антител). Применение иммунодепрессантов, совершенствование их индивидуального и сочетанного назначения внесло значительный вклад в развитие проблемы пересадок органов и тканей, стало залогом длительного функционирования трансплантатов, пересаженных от неродственных доноров, особенно на ранних этапах разработки проблемы типирования трансплантационных антигенов и подбора наиболее совместимых доноров и реципиентов по антигенам главного комплекса гистосовместимости. В эти же годы были вскрыты основные закономерности действия ионизирующей радиации на антимикробный и трансплантационный иммунитет. Применение радиации в экспериментальных целях позволило существенно усилить методологию иммунологических исследований — разработать плодотворно используемый до наших дней метод культивирования иммунокомпетентных клеток in vivo. С помощью культуры клеток in vivo была вскрыта функциональная неоднородность и охарактеризована субпопуляционная организация центральных клеток системы иммунитета — лимфоцитов, открыт эффект кооперации тимических и костномозговых клеток в продукции антител, доказана необходимость кооперативного взаимодействия трех основных форм иммуноцитов (макрофагов, T- и В-лимфоцитов) для инициации иммунного ответа, открыта экспрессия продуктов генов иммунного ответа к бактериальным антигенам на иммунокомпетентных клетках. В 60-е годы был разработан метод количественной идентификации отдельных антителообразующих и стволовых кроветворных клеток-предшественников лимфо- и гемопоэза, открыто взаимодействие лимфоцитов со стволовыми кроветворными клетками, инициировавшее изучение механизмов лимфоцитарного контроля функциональной активности гемопоэтических предшественников.
Эти открытия и разработки оказали сильнейшее влияние на развитие проблемы иммуномодуляции. Прежде всего они дали возможность перейти от определения титров антител в крови экспериментальных животных к количественному определению клеток, вырабатывающих эти антитела, оценивать действие препарата не только на гуморальный, но и на клеточный иммунитет, например, на выраженность реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), оценивать влияние препарата на продолжительность жизни кожного трансплантата в генетически контролируемых условиях опыта и на фагоцитарную активность клеточных элементов. Иначе говоря, появилась возможность количественно оценивать действие иммунодепрессантов на функциональную активность основных клеточных популяций, инициирующих иммунный ответ — Т-лимфоциты, фагоциты, В-лимфоциты в генетически контролируемых условиях опыта, исследовать действие иммунодепрессантов на основные функции стволовых клеток — процессы их миграции, пролиферации и дифференцировки, Это позволяло характеризовать создаваемые препараты по основным параметрам иммунитета. Накопленные при этом факты показали, что большинство изученных препаратов, подавляющих реакции трансплантационного иммунитета (имуран, милеран, метотрексат и др.), являются цитостатиками широкого профиля, блокирующими ключевые этапы биосинтеза нуклеиновых кислот и белков и поражающими большинство быстропролиферирующих тканей (костный мозг, лимфоидная система, кишечный эпителий и др.). Все вместе взятое предъявляло особые требования к разработке доз и схем назначения иммунодепрессантов, поиску наиболее эффективных их сочетаний, изучению временных параметров применения препаратов и др.
Начиная с 70-х годов возникло и все более крепло понимание необходимости решения двух основных, тесно переплетающихся прикладных задач: помимо препаратов и средств иммуносупрессирующего типа (применение для подавления реакций трансплантационного иммунитета, для лечения аутоиммунных и других заболеваний) в арсенале лечебных средств важно иметь широкий спектр препаратов, стимулирующих реакции иммунитета (для лечения различного рода иммунодефицитов, развивающихся при инфекциях, травмах, хирургических вмешательствах, при действии на организм неблагоприятных факторов окружающей среды и др.). Создание иммуномодуляторов стимулирующего и супрессирующего типов катализировалось и рядом других причин: утяжелением экологического неблагополучия и возрастающей нагрузкой на организм неблагоприятных антропогенных факторов; существенным ростом иммунозависимых патологий и аллергий; пониманием того, что большинство патологических состояний связано с нарушением функций иммунной системы, является следствием или их причиной, обеспечивающими развитие осложнений или хронизации заболеваний; возрастающей неэффективностью традиционных методов терапии заболеваний; ростом устойчивости патогенных факторов к традиционным лекарственным средствам и др. Возникла острая необходимость дифференцирования действия препарата на лимфоидную систему от его общетоксического (митостатического) эффекта. Исследовательским коллективом, руководимым академиком RB. Петровым, была разработана модельная система для одновременного количественного определения митостатического и лимфотаксического действия цитостатиков и иммунодепрессантов. Апробация разработанной модельной системы с использованием большого спектра различных препаратов разных классов показала возможность идентификации веществ, проявляющих избирательность действия на эффекторные Т-лимфоциты, веществ, не обладающих такой способностью, и веществ, разные дозы которых оказывали митостатическое или преимущественно иммунодепрессивное действие. Различные варианты созданной системы позволяли оценить как иммунодепрессивное, так и иммуностимулирующее действие испытуемых препаратов. В начале 70-х годов этим же исследовательским коллективом были сформулированы принципиально новые подходы к проблеме иммуносупрессии и иммуностимуляции. В соответствии с разработанными положениями «идеальными» иммуномодуляторами являются те, которые содействуют функциональной активности иммунокомпетентных клеток — миграции, пролиферации, дифференцировке, кооперации (иммуностимуляция) или ее блокируют (иммуносупрессия). Было сформулировано также положение, определяющее направление поиска новых иммуномодулирующих средств — при их создании наиболее важен принцип специфичности действия иммуномодуляторов с определением точек их приложения.
На путях поиска и создания новых эффективных иммуномодулирующих препаратов важной вехой было создание гибридомной технологии, обеспечившей получение моноклональных антител. Их использование в качестве маркирующих структур позволило идентифицировать клеточные субпопуляции системы иммунитета (система антигенов CD) и начать изучение их функций под влиянием препаратов супрессирующего или стимулирующего типов. Создание эффективной и надежной «моноклональной методологии» поволило отказаться от устаревших методов определения численности лимфоцитарных субпопуляций (Т- и В-системы иммунитета) методами розеткообразования и нагрузочными тестами с теофиллином.
Важный вклад в систему оценки эффективности испытуемых иммуномодулирующих средств внесла методология определения растворимых регуляторных и эффекторных факторов — цитокинов, секретируемых иммунокомпетентными клетками и опосредующих функции иммуноцитов.
Применение современных методов оценки функций клеточных элементов иммунной системы и новых походов к оценке эффективности иммуномодуляторов позволило отобрать среди них ряд активных препаратов и внедрить их в клиническую практику. Эти препараты характеризуются разным происхождением: тактивин — препарат тимического происхождения, миелопид — костномозгового, спленопентин — селезеночного, иммунал — растительного (из сока эхинацеи пурпурной), мурамилдипептид — микробного (фрагмент клеточной стенки бактерий), деринат — рыбного (из молок осетровых рыб). Суперлимф является комплексом ряда натуральных цитокинов, галавит характеризуется как производное аминофталгидразида, полиоксидоний, ликопид, имунофан, тимоген и др. являются синтетическими препаратами. На основе рекомбинантных цитокинов апробируется и используется ряд эффективных препаратов — беталейкин (ИЛ-1β), ронколейкин (ИЛ-2), гаммаферон (ИНФγ), реальдирон (ИНФα2b), реаферон (ИНФα-2) и др.
Исследования последних лет продемонстрировали новые тенденции в поиске и создании современных иммуномодулирующих средств. Они заключаются в преимущественном отборе наиболее эффективных препаратов, характеризующихся иммунотропностью, полифункциональностью и известным химическим составом. Важным является поиск препаратов, содействующих взаимодействию PRR-рецепторов с РАМР-лигандами. Разрабатываются методы целевой доставки иммуномодуляторов и создания их полифункциональных образцов. Расшифровка химического состава иммуномодуляторов позволяет получать препараты с высокой степенью их стандартизации, вычленение активного начала и его синтез обеспечивают получение препарата, лишенного балластных примесей. Иммуиотропность и полифункциональность препаратов обеспечивают достижение высокой эффективности проводимого лечения. Наряду с этим следует иметь в виду, что вследствие кооперативного взаимодействия различных клеточных форм системы иммунитета в развитии и регуляции иммунного ответа на антигенное раздражение воздействие иммуномодулятора на один из компонентов иммунной системы неизбежно скажется на функциональной активности других ее компонентов. Именно поэтому практическое применение иммуномодулирующих средств требует не только знания детальных свойств и особенностей применяемого препарата, включая его возможные точки приложения и количественные параметры зависимости доза-эффект, но и механизмов действия используемого агента.