Врожденные (первичные) иммунодефициты

25.10.2015

В соответствии с ВОЗ под врожденными иммунодефицитами понимают генетически обусловленную неспособность организма формировать то или иное эффекторное звено иммунного ответа. Первичные иммунодефициты встречаются с частотой 1:10-100 тыс. живых новорожденных, т.е. в 0,01-0,001% случаев, селективные дефициты иммуноглобулинов — с частотой 0,03-0,2% случаев. У детей с первичными иммунодефицитами по сравнению с нормальной популяцией тех же возрастных групп опухоли со смертельным исходом регистрируются в 100-200 раз чаще, отмечается также повышенная частота не поддающихся традиционной терапии инфекционных, аутоиммунных и аллергических заболеваний.
Эра пристального внимания к иммунодефицитам, по-видимому, датируется началом 50-х годов прошлого века, в частности с описания Брутоном врожденного иммунодефицита у S-летнего мальчика — носителя сцепленной с X-хромосомой агаммаглобулинемии, получившей впоследствии наименование Х-сцеплснной агаммаглобулинемии Брутона. К настоящему времени описано более 200 врожденных иммунодефицитных состояний, основные из них показаны в табл. 16.1. Успехи в изучении иммунодефицитов млекопитающих в значительной степени связаны с созданием модельных систем, центральными являются мыши с нокаутом тех или иных генов («Knockout mice»). Огромную роль в изучении иммунодефицитов, связанных с функционированием T- и/или В-систем иммунитета в начале - середине 60-х годов прошлого столетия сыграл американский иммунолог и педиатр Роберт Гуд (Robert Alan Good).
Первая обобщающая классификация первичных иммунодефицитов была разработана ВОЗ в 1968 г. и включала заболевания, преимущественно связанные с недостаточностью T- и В-лимфоцитов, Классификация включала также комбинированные иммунодефициты, обусловленные поражением как T-, так и В-лимфоцитов. До 1968 г. разрабатывались в основном проблемы иммунологической недостаточности с наличием карликовости, гипоплазии тимуса, а также синдромы с агамма- и гипогаммаглобулинемией.
В значительно усовершенствованной классификации первичных иммунодефицитов, представленной ВОЗ в 1972 г., были уточнены нарушения функций системы иммунитета, характерные для описанных синдромов, расширен их перечень, помимо T- и В-лимфоцитов введен еще один уровень дефектов — кроветворная стволовая клетка. Так, перечень иммунодефицитов включал:
с недостаточностью В-лимфоцитов — инфантильную сцепленную с X-хромосомой агаммаглобулинемию Брутона; избирательную недостаточность иммуноглобулинов (IgA); преходящую младенческую гипогаммаглобулинемию; сцепленную с X-хромосомой иммунологическую недостаточность с гипер-IgM;
с недостаточностью Т-лимфоцитов — гипоплазию тимуса (синдром Ди-Джорджи); эпизодическую лимфопению с наличием лимфоцитотоксинов;
с недостаточностью В- и Т-лимфоцитов — иммунологическая недостаточность с гипериммуноглобулинемией или без таковой; иммунологическая недостаточность с атаксией-телеангиэктазией (синдром Луи-Бар); иммунологическая недостаточность с тромбоцитопенией и экземой (синдром Вискотг-Олдрича); иммунологическая недостаточность с наличием карликовости; вариабельные формы иммунологической недостаточности (обычные, в основном неклассифицированные);
с недостаточностью стволовых клеток, T- и В-лимфоцитов — иммунологическая недостаточность с генерализованной гипоплазией системы кроветворения; тяжелая комбинированная иммунологическая недостаточность, аутосомная рецессивная; тяжелая комбинированная иммунологическая недостаточность, сцепленная с Х-хромосомой; тяжелая комбинированная иммунологическая недостаточность, спорадическая.
Стремительное развитие иммунологии, обеспечившее расшифровку ряда механизмов формирования клеточных и гуморальных факторов иммунологических реакций, накопление результатов клинических наблюдений, регистрация генетического контроля различных дефектов иммунологического реагирования обусловили разработку принципиально новой классификации врожденных иммунодефицитов. В 1975 году Ю.М. Лопухин и Р.В. Петров опубликовали классификацию иммунодефицитных состояний, которая основывалась не на нозологических формах иммунологической недостаточности, а на генетических блоках развития иммуноцитов. В ее основе лежали следующие постулаты: стволовая клетка созревает в иммунокомпетентные клетки в определенной последовательности стадий: стволовая клетка — тимоцит — периферический Т-лимфоцит, стволовая клетка — В (IgM) — В (IgG) — В (IgA); смена продукции иммуноглобулинов обеспечивается генетически контролируемым переключением их синтеза в клоне В-клеток; тимические лимфоциты по сравнению с периферическими мало активны как эффекторы клеточного иммунитета, однако их способность взаимодействия с В -лимфоцитами выражена в полной мере; генетические блоки на уровне T- и В-систем иммунитета могут сопровождаться различными сочетаниями иммунодефицитов — независимыми от других иммунодефицитов или зависимыми в ряду развивающихся реакций. Места возможных генетических блоков показаны на рис. 16,1, варианты поражения гуморального и клеточного иммунитета, включая их независимую друг от друга недостаточность, в зависимости от локализации генетических блоков отражены на рис. 16.2-16.13.

Врожденные (первичные) иммунодефициты
Врожденные (первичные) иммунодефициты
Врожденные (первичные) иммунодефициты
Врожденные (первичные) иммунодефициты
Врожденные (первичные) иммунодефициты
Врожденные (первичные) иммунодефициты
Врожденные (первичные) иммунодефициты

В 1977 году ведущими иммунологами-экспертами ВОЗ была разработана наиболее совершенная к тому времени классификация врожденных иммунодефицитов. Все иммунодефициты были разделены на 3 основные группы.
1. Комбинированные иммунодефициты с нарушением клеточных и гуморальных форм реагирования, т.е. T- и В-звеньев иммунитета.
2. Иммунодефициты с преимущественным нарушением клеточного иммунитета, т.е. Т-клеточного звена иммунитета.
3. Иммунодефициты с нарушением продукции антител, т.е. В-клеточного звена иммунитета.
Особенности этой классификации заключаются в том, что в ее основу были положены не нозологические формы заболеваний, а, как и в классификации Ю.М. Лопухина и Р.В. Петрова, генетические дефекты, сопровождающиеся формированием соответствующих иммунозависимых патологических состояний. В процессе разработки классификации впервые создана схема развития клеток системы иммунитета (рис. 16.14). Эта схема была обоснована не только данными экспериментов, но и наблюдениями иммунодефицитов, демонстрирующих выключение гуморальной системы реагирования при сохранении клеточной, выключение клеточной системы реагирования при сохранении гуморальной или выключение обеих схем, демонстрирующее их развитие из единой стволовой кроветворной клетки. В классификации более полно охарактеризованы иммунозависимые патологии, формирующиеся в результате действующих генетических блоков. Классификация положила начало изучению роли молекулярных продуктов генетических нарушений, лежащих в основе образующихся иммунодефицитов — тяжелый комбинированный иммунодефицит, обусловленный недостаточностью аденозиндезаминазы, иммунодефицит, связанный с нарушениями Т-системы иммунитета вследствие недостаточности пуриннуклеозидфосфорилазы и иммунодефицит на уровне нарушений в выработке антител и фагоцитоза при недостаточности транскобаламина II.
Врожденные (первичные) иммунодефициты

В официальной публикации группы научных экспертов ВОЗ - авторов классификации врожденных иммунодефицитов — впервые охарактеризованы иммунодефициты, образование которых индуцируется не только недостаточностью T- и/или В-систем иммунитета, но и вследствие недостаточности компонентов комплемента (С1-С8, ингибитор компонента Cl, инактиватор компонента С3b), а также недостаточности фагоцитарной функции клеток. Показано, что иммунодефициты преимущественно наследуются по аутосомно-рецессивному типу и весьма редко по аутосомно-доминантному типу.
Последующие пересмотры классификаций врожденных иммунодефицитов, основываясь на классификации ВОЗ 1977 г, и уточняя механизмы формирующихся синдромов, все большее внимание уделяли изучению локализации генов, на уровне которых формируются иммунодефициты, и молекулярных сдвигов, лежащих в их основе.
Современная классификация основных врожденных иммунодефицитов показана в табл. 16.1, основные из них демонстрируют рис. 16.15 и 16.16.
Врожденные (первичные) иммунодефициты
Врожденные (первичные) иммунодефициты
Врожденные (первичные) иммунодефициты
Врожденные (первичные) иммунодефициты
Врожденные (первичные) иммунодефициты
Врожденные (первичные) иммунодефициты

Интенсивно изучаются иммунодефицитные состояния домашних животных. Несмотря на существенно меньшую изученность иммунодефицитов домашних животных по сравнению с таковыми человека, их иммунологическая недостаточность также характеризуется различными проявлениями и весьма сходна с иммунодефицитами человека (рис. 16.15, 16.16). В случае отсутствия данных по отдельным иммунодепрессантам у животных клинические признаки иммунологической недостаточности таких особей, по-видимому, следует ориентировать по классификации иммунодефицитов человека.
Комбинированная недостаточность T- и В-звеньев иммунитета
Тяжелый комбинированный иммунодефицит — SCID (Severe combined immunodeficiency) наследуется по аутосомно-рецессивному типу, зарегистрирован у лошадей, крупного рогатого скота, собак. У лошадей отсутствуют функционально активные T- и В-лимфоциты, не вырабатываются иммуноглобулины, в периферической крови определяется небольшое количество циркулирующих лимфоцитов. При аутопсии в селезенке отсутствуют зародышевые центры и периартериолярные лимфоидные муфты, в лимфатических узлах не выявляются зародышевые центры, отмечается клеточное истощение паракортикальной области. Тимус трудно определим. На молекулярном уровне наблюдается недостаточность ДНК-зависимой протеинкиназы (DNA-PKcs). Животные рождаются здоровыми, получая от матери необходимый уровень иммуноглобулинов, однако вследствие нарушений в их продукции и катаболизма полученных от матери антител болезнь начинает проявляться примерно в 2-месячном возрасте и в возрасте 4-6 мес. жеребята погибают от инфекций, в т.ч. оппортунистических, преимущественно от тяжелой бронхопневмонии, индуцированной у жеребят аденовирусами лошадей, возбудителями Pneumocystis carinii, Rhodococcus equi. Симптомами заболевания являются назальные выделения, кашель, затрудненное дыхание, лихорадка, потеря массы тела. У животных развиваются энтериты, воспаления пупочной вены, бактериальные заболевания, индуцированные, в частности, Cryptosporum parvum. Предполагаемая частота заболевания SCID у жеребят Арабской лошади 0,18%.
Схематизированный пример дифференциальной диагностики иммунологической недостаточности у жеребят показан на рис. 16.17а и 16.17,.
Врожденные (первичные) иммунодефициты
Врожденные (первичные) иммунодефициты
Врожденные (первичные) иммунодефициты

Сходные признаки SCID описаны у крупного рогатого скота (порода Ангус). У животных наблюдается лимфонения и тяжелая гипогаммаглобулинемия. В крови отсутствуют IgM и IgA, отмечается небольшой уровень IgG, вероятно, за счет иммуноглобулинов, пассивно полученных от матери. Регистрируется тяжелая гипоплазия тимуса, в котором обнаруживаются клетки эпителия и отсутствуют тимоциты. Гипоплазия характерна и для селезенки. В 6-недельном возрасте у телят развиваются пневмония и диарея. Через несколько недель животные погибают от системного кандидоза.
Заболевание SCID описано у терьеров породы lack Russell Terriers. 12 щенят из 32 сибсов одной из скрещиваемых пар погибли в 8-14-недельном возрасте с явлениями лимфопении, агаммаглобулинемии, тимической и лимфоидной аплазии. Дефект зарегистрирован на уровне V(D)J-рекомбинации при формировании вариабельной области иммуноглобулинов и антигенраспознающего Т-клеточного рецептора, наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Сцепленный с Х-хромосомой SCID обнаружен у щенят пород Бассет-хаунд и Cardigan Welsh Corgis. Болезнь характеризовалась остановкой роста животных и повышенной восприимчивостью к инфекциям. В периферической крови щенят было снижено число лимфоцитов (до 1000/мкл), число Т-лимфоцитов составляло менее 20% от нормального, отношение CD4/CD8 увеличилось с 1,7:1 до 15:1, но уровень В-лимфоцитов оставался нормальным. Количество IgM в крови было нормальным, однако уровень IgC и IgA был низким или отсутствовал. Зарегистрирована неспособность переключения синтеза IgM на IgG, несмотря на возможность продукции антител к Т-независимым антигенам. К Т-зависимым антигенам, например к столбнячному анатоксину, щенята антитела не вырабатывали. При аутопсии у собак отмечено снижение массы тимуса (на 90%), корковая область отсутствовала, число тимоцитов составляло около 0,3% от нормального. Около 40% тимоцитов больных собак имели фенотип CD4-, CD8- (у здоровых их число составляет 16%). Лимфатические узлы и миндалины не обнаруживались или были очень маленькими, содержали весьма небольшое количество лимфоцитов. В селезенке содержались большие периартериолярные узелки с изредка определяемыми малыми лимфоцитами и небольшим количеством плазматических клеток. В 6-8-недельном возрасте (период выведения материнских антител) у животных начинали развиваться инфекции, тяжесть их возрастала и нелеченые собаки погибали в возрасте около 4-х мес. SCID у собак был следствием мутации в общей гамма-субъединице (γc) рецепторов I типа для цитокинов — ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9 и ИЛ-15.
Ю.Н. Федоров и О.А. Верховский приводят описание комбинированного иммунодефицита арабских жеребят (-26% половозрелых арабских лошадей несут летальный ген комбинированной недостаточности, около 3% новорожденных арабских жеребят погибают от заболевания до 5-месячного возраста). У животных в возрасте 1-4 мес. наблюдаются резко выраженная лимфопения, тяжелая гипоплазия тимуса, лимфатических узлов и селезенки, лимфоциты не реагируют на Т-зависимые антигены и митогены, при небольшом уровне IgM отсутствуют IgG. Жеребята погибают от инфекционных поражений. Иммунодефицит зарегистрирован также у жеребят американской породы Аппалуза. Эффективные схемы и средства терапии болезни отсутствуют, методология обнаружения гена-носителя иммунодефицита не разработана.
Преимущественная недостаточность В-клеточного звена иммунитета
Преимущественная недостаточность В-клеточного звена иммунитета и селективные его дефекты описаны у птиц и у разных пород домашних животных.
Общий вариабельный иммунодефицит зарегистрирован в помете миниатюрной таксы и у 12-летней лошади ранчо-укрючной (подседельной). У собак обнаружено отсутствие лимфоидных фолликулов в лимфатических узлах и В-лимфоцитов в лимфоидных тканях, сопровождающееся гипогаммаглобулинемией и пневмонией, вызванной инфицированием Pneumocystis carinii. Лошадь также характеризовалась отсутствием В-лимфоцитов в периферической крови, в костном мозгу и селезенке, гипогаммаглобулинемией.
Иммунодефицит Фелл-пони описан у английской породы малорослых лошадей Фелл-пони. У животных определяется нормальный уровень Т-клеток фенотипов CD4 и CD8 и нормальная численность нейтрофилов, однако число В-клеток составляет менее 10% от нормального уровня. Лимфоидные ткани пони лишены плазматических клеток, в В-клетках отсутствуют зародышевые центры, на клетках больных пони снижена экспрессия МНС-II. Клинические признаки иммунодефицита (анемия, периферическая ганглионопатия, диарея, индуцируемые оппортунистическими инфекциями респираторные заболевания) выявляются у пони в 4-12-недельном возрасте, животные погибают в возрасте 3-х мес. от аденовирусной инфекции или Criptosporidium.
Агаммаглобулинемия лошадей характеризуется отсутствием зрелых В-лимфоцитов и плазматических клеток, очень низким уровнем иммуноглобулинов. Лимфоидные ткани больных жеребят не имеют первичных фолликулов, зародышевых центров и плазматических клеток при нормальном уровне Т-клеток и их нормальном ответе на Т-клеточные митогены. У животных развиваются персистирующие бактериальные инфекции. При соответствующих условиях жеребята доживают до 17-18-месячного возраста.
Селективный дефицит иммуноглобулинов класса IgA (выявлен у собак пород Бигль, Шар-пей, Немецкий шеферд) отличается низким уровнем или отсутствием продукции IgA при нормальном уровне IgM и IgG. Так, при норме IgA 170 мг/дл у немецких шефердов выявляется около 80 мг/дл IgA, у Шарпеев — < 15 мг/дл, у биглей — < 5 мг/дл. Животные различаются и по течению заболевания. Так, немецкие шеферды страдают от инфекционных заболеваний, включая микозы, фурункулезов, глубокой пиодермии, бактериальных поражений тонкой кишки. Показана чувствительность немецких шефердов к генерализованной системной инфекции, индуцированной Aspergillus, Поскольку у животных определяется нормальное число IgA-синтезирующих клеток, считают, что у немецких шефердов дефект лежит или на уровне синтеза IgA, или на уровне его секреции. У ша-пеев отмечаются назальные выделения, конъюнктивиты, пневмонии, инфекции, в т.ч. индуцируемые Microsporum canis, атопические заболевания. В значительном числе случаев сниженный уровень IgA наблюдается у клинически здоровых собак. Бигли характеризуются парагриппозными заболеваниями, отитами, персистирующими инфекциями респираторного тракта, эндемическим кашлем собачьей будки вследствие инфицирования Bordetella bronchiseptica. Очень низкий уровень IgA отмечен у ряда фенотипически здоровых животных. У отдельных собак в крови определялись антитела к IgA. У таких животных функции T- и В-лимфоцитов не отличались от таковых здоровых собак, число плазматических клеток, секретирующих IgM и IgG, также было нормальным, однако отсутствовали плазматические клетки, секретирующие IgA.
Селективный дефицит IgA описан также у цыплят линии OS с гипофункцией щитовидной железы.
Селективный дефицит иммуноглобулинов класса IgM зарегистрирован у лошадей Арабской породы в месячном возрасте с гибелью в возрасте от 4 до 24 мес. и у собак породы Доберман-пинчер. Дефицит при нормальном содержании в крови T- и В-лимфоцитов IgG и IgA проявляется отсутствием IgM или их низким уровнем — до 10% от нормального содержания, рекуррентными инфекциями респираторного тракта, отставанием роста. Показана необычная восприимчивость доберманов к парвовирусной инфекции.
Селективный дефицит иммуноглобулинов класса IgG описан у 3-месячного жеребенка с сальмонеллезом. В селезенке животного отсутствовали лимфоидные фолликулы, зародышевые центры, периартериолярные лимфоидные муфты, однако уровень IgM и IgA был нормальным. Селективный дефицит IgG описан также у цыплят линии UCD 140. У птиц уровень IgA был нормальным до 50 дня жизни, однако после этого уровень IgG падал, а уровнь IgA и IgM повышался. У птиц развивались иммунокомплексные болезни и заболевания, опосредованные вертикально передающимися вирусными инфекциями. У крупного рогатого скота Красной датской породы селективный дефицит IgG описан в виде недостаточности иммуноглобулинов субкласса IgG2. Заболевание характеризуется повышенной чувствительностью к пиогенным инфекциям, гангренозным маститам, бронхопневмониям, перитонитам.
Преходящая агаммаглобулинемия описана у собак породы Шпиц, миниатюрной таксы, спаниелей, у телят симментальской породы крупного рогатого скота, у новорожденных овец (дефицит IgG2) и у жеребят Арабской породы (дефицит IgG) с нормализацией выработки иммуноглобулинов в 4-б-месячном возрасте у собак, лошадей и у крупного рогатого скота. В период преходящей агаммаглобулинемии отмечена повышенная чувствительность животных к бактериальным и вирусным инфекциям. Животные, выжившие к 6-месячному возрасту, развиваются нормально.
Преимущественная недостаточность Т-клеточного звена иммунитета
Т-клеточный иммунодефицит при нормальном количестве В-лимфоцитов описан у собак породы Немецкий шеферд. У животных заметно снижено число клеток фенотина CD4, но увеличена численность клеток фенотипа CD8, нарушен ответ Т-клеток на митогены. У животных отмечаются хронические кожные заболевания, индуцированные стафилококковой инфекцией, резистентные к антибиотикотерапии.
Т-клеточный иммунодефицит описан и в одном из пометов котят породы Birman kittens. У животных отмечено отсутствие тимуса, истощение лимфоцитов в паракортикальной области селезенки, лимфатических узлов и пейеровых бляшек. Показано наследование иммунодефицита по аутосомно-рецессивному типу.
У животных регистрируются и другие формы Т-клеточной недостаточности.
Гипоплазия тимуса с карликовостью при нормальном количестве В-лимфоцитов, нормальном уровне иммуноглобулинов, ненарушенными вторичными органами системы иммунитета и нормальной хелперной активности описана у собак породы Веймаранер. Животные рождаются нормальными, но в возрасте 6-7 нед. у них развивается вастинг-синдром с кахексией, летаргией, атрофией тимуса (корковая область отсутствует), персистирующими инфекциями. Животные погибают в течение нескольких недель или месяцев после рождения. Введение гормона роста (ежедневно в течение 30 дн. по 0,1 мг/кг) частично нормализует недостаточность Т-системы иммунитета, однако ответ Т-клеток на митогены не восстанавливается.
Летальный акродерматит описан у собак породы Бультерьер, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Иммунодефицит у животных сопровождается отставанием в росте, кожными поражениями (акродерматит, хроническая пиодермия, паронихия), диареей, персистирующей бронхопневмонией, поведенческими нарушениями. Пораженные животные имеют более светлую шерсть, погибают в возрасте 15 мес. (средний период выживания 7 мес.) при нормальном уровне IgM и IgG, но сниженном количестве IgA. Недостаточность тимуса обусловлена выраженным снижением численности Т-клеток, у собак существенно снижена масса лимфатических узлов и селезенки, подавлен ответ лимфоцитов на митогены.
Наследственный паракератоз (летальный признак А-46) — аутосомно-рецессивное заболевание, описано у Черно-пестрой датской, Фризской и Голштинской пород крупного рогатого скота. Обычно телята заболевают в 4-8-недельном возрасте и погибают в течение нескольких недель от инфекций. Заболевание характеризуется атрофией тимуса, селезенки и лимфатических узлов, истощением лимфоцитов в лимфоидной ткани желудочно-кишечного тракта, сопровождается нарушением Т-системы иммунитета при нормальном уровне иммуноглобулинов и В-клеток. У животных наблюдается существенное снижение уровня цинка в крови. Отмечаются также кожная сыпь, утрата волосяного покрова на конечностях, паракератоз вокруг глаз и рта. Применение препаратов окиси или сульфата цинка приводит к нормализации клеточного иммунитета.
Врожденные дефекты фагоцитарной системы
Преимущественно характеризуют недостаточность, количественную и функциональную, нейтрофилов. Дефицит нейтрофилов обычно сопровождается инфекционными осложнениями.
Нейтропения новорожденных и дефициты функции нейтрофилов наблюдаются у новорожденных многих видов животных, регистрируются в виде нарушений хемотаксиса и эндоцитоза нейтрофилов, в ряде случаев нейтропения по времени непродолжительна.
Описана персистирующая нейтропения у 3-летнего кобеля ротвейлера вследствие врожденного дефицита гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Собака погибла из-за развития множественных персистирующих инфекций, в частности хронического бактериального артрита. Показана необычная чувствительность ротвейлеров к парвовирусной инфекции.
У молодой собаки породы Веймаранер зарегистрирована персистирующая лихорадка, диарея, пневмония, пиодермия, остеомиелит, стоматит. У собаки была нарушена функция нейтрофилов (сниженный хемилюминесцентный ответ и нарушение механизма респираторного взрыва), все другие иммунологические параметры, за исключением незначительно сниженных уровней IgM и IgG, были в пределах нормальных значений. Как оказалось, веймаранеры характеризуются необычной восприимчивостью к некоторым системным бактериальным инфекциям.
У доберманов описан наследственный дефект бактерицидной активности нейтрофилов, зарегистрированный вскоре после рождения. Щенки, несмотря на антибактериальную терапию, страдали от бронхопневмонии и хронических ринитов. Несмотря на нормальные показатели хемотаксиса и эндоцитоза, вследствие дефекта респираторного взрыва нейтрофилы не обладали способностью фрагментировать микробы золотистого стафилококка.
Синдром гранулоцитопатии наследуется у собак породы Ирландский сеттер как аутосомно-рецессивный признак. У животных наблюдаются выраженная нейтрофилия с гиперсегментацией зрелых нейтрофилов, нарушение бактерицидной активности нейтрофилов, обусловленной нарушением их адгезии и хемотаксиса, моноцитоз, вариабельная эозинофилия и лимфоцитоз без нарушения реакций гуморального и клеточного иммунитета. Клинически регистрируются гингивиты, пиодермии, остеомиелиты, часто — периферическая лимфаденопатия. Нарушение бактерицидности нейтрофилов регистрируется также у собак породы Доберман-пинчер, однако у доберманов оно связано с нарушением выработки супероксидного аниона вследствие дефекта респираторного взрыва.
Циклическая нейтропения собак выявляется у серебристо-серых собак породы Колли в виде симптомов, демонстрирующих утрату кожной пигментации, повреждения глаз, колебаний численности лейкоцитов. Снижение численности нейтрофилов наблюдается каждые 11-12 дней, продолжается в течение 3-х дней. После этого в течение 7 дней число нейтрофилов нормализуется или даже превышает нормальный уровень. У животных наблюдаются тяжелые заболевания кишечника, респираторные инфекции, гингивиты, лимфадениты. Тяжелая нейтропения и сниженная активность миелопероксидазы подавляют процесс воспаления и повышают чувствительность животных к бактериальным и грибковым инфекциям. Предполагается зависимость дефекта от недостаточности функций миелоидных клеток-предшественников.
Аномалия Pelger-Huet наследуется как аутосомно-доминантный признак у кроликов, ее спорадические формы наблюдаются у домашних короткошерстных кошек и у собак отдельных пород — Бостонские терьеры, Австралийские шеферды, Фокс-хаунды, Коккер-спаниели и др. Заболевание связано с нарушением хемотаксиса нейтрофилов, его характерная особенность проявляется в нарушении сегментации ядра гранулоцитов, в результате чего нейтрофилы выглядят совершенно незрелыми (сдвиг гемограммы влево). Вместе с тем несмотря на то, что нейтрофилы вследствие нарушения их подвижности формируют агрегаты, их ядерный хроматин конденсирован, свидетельствуя о зрелости клеток. Поскольку инкубирование В-клеток здоровых собак с сывороткой больных сопровождается подавлением ответа клеток на антигены, не исключается дефицит В-лимфоцитов у больных животных.
Болезнь Чедиака-Хигаси описана у голубых и серебристых лис, алеутских норок, дымчатых голубых персидских кошек, Японской черной, Брангус и Герефордской пород крупного рогатого скота, белых тигров, промысловых китов и у мышей beige (bg/bg), наследуется как аутосомно-рецессивный признак вследствие мутации в гене LYST, кодирующем функции белка, контролирующего процессы движения лизосом в цитоплазме клеток и слияние мембран. В результате в клетках, содержащих цитоплазматические гранулы, — нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах, тромбоцитах, пигментных клетках с гранулами меланина и др., образуются аномально большие гранулы в результате слияния первичных и вторичных гранул. Такие гранулы характеризуются повышенной ломкостью, спонтанными разрывами, в клетках нарушаются процессы дегрануляции. В результате у заболевших животных регистрируются поражения тканей (например катаракта глаз), наблюдаются нарушения хемотаксиса нейтрофилов и их бактерицидной активности. Животные характеризуются снижением пигментации и, как следствие, частичным глазным и кожным альбинизмом, фотофобией, тенденцией к кровотечениям, повышенной чувствительностью к бактериальным инфекциям. Отдельные породы, например Герефордская, более чувствительны к инфекциям по сравнению с другими. Болезнь характеризуется также дефицитом естественных киллеров (NK-клеток), в результате чего заболевшие животные становятся высоковосприимчивыми к опухолям и вирусам (вирусные заболевания алеутских норок).
Дефект адгезии лейкоцитов описан у крупного рогатого скота Голштинской породы и у собак породы Ирландский сеттер (так же как у красных и белых сеттеров), у крупного рогатого скота дефицит именуется BLAD (Bovine leukocyte adhesion deficiency), у собак — CLAD (Canine leukocyte adhesion deficiency). Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, связано с точковой мутацией в гене, кодирующем β2-субъединицу (CD18) семейства интегринов — LFA-1 (GD11a/CD18), Mac-1 (CD11b/CD18), CR4 (CD11с/CD 18). Интегрин играет важную роль в резистентности животных к инфекциям, необходим для прилипания нейтрофилов и моноцитов к стимулированным клеткам эндотелия, обеспечивающему эмиграцию клеток из кровяного русла в очаг воспаления в тканях. Дефицит интегрина приводит к нарушению адгезии нейтрофилов к стеклу, пластику, к нейлоновой вате, к фибронектину и к продуктам его расщепления. Интегрин необходим для фагоцитоза частиц, покрытых комплементом (Мас-1 является рецептором для компонента комплемента iC3b). Дефицит интегрина приводит и к снижению бактерицидной активности нейтрофилов за счет угнетения респираторного взрыва — снижения активности миелопероксидазы и угнетения продукции перекиси. Нейтрофилы больных животных экспрессируют на мембране повышенный уровень Fc-рецепторов, но характеризуются сниженной активностью их связывания так же, как связывания и экспрессии С3b и IgM. В отличие от нейтрофилов здоровых собак нейтрофилы больных не агрегируют под влиянием их активации форболмиристатацетатом. Поскольку интегрин CD11b/CD18 играет значимую роль в миграции и рециркуляции Т-клеток, его дефицит сопровождается сниженным ответом ГЗТ (IV тип) на его внутрикожное тестирование.
Больные собаки страдают от рецидивирующих инфекций, остеомиелитов, воспаления пуповины, гингивитов, лимфаденопатии, замедленного заживления ран, нарушения процесса образования гноя, лихорадки. У животных наблюдается снижение массы тела. Сходные симптомы регистрируются у крупного рогатого скота — рецидивирующие бактериальные инфекции, образование язв в ротовой полости, анорексия, гингивиты, периодонтиты, хроническая пневмония, лимфаденопатия, замедленное заживление ран, остановка роста и др.
Врожденные дефекты системы комплемента
Идентифицированы у собак породы Британский спаниэль (дефицит компонента С3) и у многих лабораторных животных: кроликов, морских свинок, хомячков, мышей и крыс. Дефицит наследуется по аутосомно-рецессивному типу, способствует повышенной чувствительности животных к инфекциям.