Индукция толерантности к аутоантигенам. Центральная и периферическая толерантность

25.10.2015

Толерантность к антигенам, экзогенно поступающим в организм, может индуцироваться как в период новорожденности, так и в половозрелом состоянии, к структурам, существенно отличающимся по своим свойствам, — размножающимся и не размножающимся, корпускулярным и растворимым, дезагрегированным и неочищенным и т.д., состояние толерантности может устанавливаться как на уровне центральных органов иммунитета (тимус, костный мозг) — центральная толерантность, так и на уровне периферических — периферическая толерантность. Прикладное значение толерантности к экзогенным антигенам преимущественно определяется методологией, позволяющей изучать механизмы явления на молекулярно-генетическом, клеточном и организменном уровнях, и разработкой подходов, необходимых для продления жизни пересаженных трансплантатов (кожи и разных органов при их недостаточности, вызванной разными причинами). Существенно более значимым является установление толерантности к аутоантигенам, предохраняющей организм от развития аутоиммунных нарушений и обеспечивающей существование особей в виде генетически целостного организма, гомеостаз которого поддерживается функционированием системы иммунитета.
Центральная толерантность, как уже отмечалось, индуцируется в центральных органах иммунитета, в тимусе (в популяции Т-клеток) и в костном мозгу (в популяции В-лимфоцитов). Она не является абсолютной, но ограничивает аутореактивность T- и В-лимфоцитов до уровня, ниже которого индуцируются патологические реакции. В тимусе в процессе негативной селекции развиваются процессы клональной делеции, обеспечивающие элиминацию Т-лимфоцитов, TCR которых реагируют с антигенами гистосовместимости собственного организма, конъюгированными с собственными антигенными пептидами. Такие комплексы представляют Т-лимфоцитам тимические дендритные клетки. В процессе клональной делеции Т-клеток участвуют и тимические медуллярные эпителиальные клетки. Таким образом, в тимусе выживают Т-клетки, толерантные к антигенам собственного организма (аутоантигенам). Аутореактивность Т-лимфоцитов, не элиминируемых в процессе развития центральной толерантности и мигрирующих в периферические лимфоидные органы, подавляется в результате развития периферической толерантности. Важнейшую роль в подавлении аутореактивных функций Т-клеток играет специализированный тип Т-клеток фенотипа CD4, именуемый регуляторными Т-лимфоцитами (Treg), Эти клетки образуются в тимусе из части аутореактивных незрелых Т-клеток, как альтернатива негативной селекции, где они приобретают фактор транскрипции FoxPS3 экспрессия которого определяется природой распознаваемого комплекса МНС-пептид. Гораздо реже Treg формируются в периферических лимфоидных тканях при хронических Т-клеточных реакциях. При ответе на микробные инфекции эти клетки являются основным элементом иммунной системы, ограничивающим формирование аутоиммунных реакций и патологических проявлений, и рассматриваются как элемент периферической толерантности. В функциях Treg значимую роль играют сигнальные механизмы со стороны клеточных элементов врожденного иммунитета, по крайней мере на ранних этапах борьбы организма с инфекцией активность Treg ограничивается вследствие конкурентного действия ИЛ-6, продуцируемого дендритными клетками. В тех случаях, когда распознавание наивными Т-клетками собственных антигенов, представляемых дендритными клетками, происходит в отсутствие инфекции и при низком уровне костимуляции молекулами В7-1, В7-2 и др., функции таких Т-клеток подавляются или они элиминируются в результате программируемой клеточной гибели (апоптоз). Эффектом негативной регуляции иммунного ответа характеризуются также клетки Tr1 и Тh3. Однако эти клетки отличаются от Treg отсутствием фактора транскрипции РохР3, экспрессируемым Treg на периферии под влиянием цитокина ТФРβ (периферические Treg, экспрессирующие фактор FoxР3, по своим характеристикам не отличаются от тимических Treg). Дендритные клетки, созревающие в отсутствие антигена, не только характеризуются низким уровнем костимуляции или ее отсутствием, но и не продуцируют цитокины, которые поддерживают процесс образования эффекторных Т-клеток, Конечным этапом формирования периферической толерантности Т-клеток является взаимодействие ингибиторных рецепторов PD-1 (Programmed death 1) Т-клеток с лигандами PD-L1 и PD-L2. Лиганд PD-L1 конститутивно экспрессируется на низком уровне на дендритных клетках, его образование легко индуцируется в разных тканях, включая стромальные клетки. Лиганд PD-L2 экспрессируется только на дендритных клетках и макрофагах. Взаимодействие рецептора PD-1 с лигандами PD-L1 или PD-L2 сопровождается процессом дефосфорилирования фосфатазы и подавлением формирования внутриклеточного сигнального пути, активирующего Т-клетки. Результатом этого является предотвращение индукции органоспецифических аутоиммунных реакций.
При отсутствии костимуляции со стороны Т-клеток процессы периферической толерантности развиваются и на уровне В-лимфоцитов. Взаимодействие зрелых T- или В-клеток с антигеном в отсутствие костимулирующих сигналов называют абортивной активацией клеток (Cell abortive activation). В-клетки, распознающие молекулы антигена, представляющие его Т-хелперам, но лишенные вспомогательной активности Т-хелперов, впадают в состояние анергии. Такие клетки погибают от апоптоза существенно более быстро по сравнению с фолликулярными В-лимфоцитами. Их выход из состояния анергии и вступление в состояние активации возможно, но чрезвычайно затруднено.
В костном мозгу сигналы, формируемые рецепторным аппаратом незрелых В-клеток в процессе их взаимодействия с окружающими антигенами собственного организма, сопровождаются блокированием созревания В-лимфоцитов. Эти процессы сохраняют аутореактивные В-лимфоциты в костном мозгу. Однако продолжающиеся процессы реанжировки легких цепей их рецепторов под влиянием белков RAG1 и RAG-2 приводят в конечном итоге к инактивации генов, контролирующих процесс функциональной реанжировки легких цепей иммуноглобулинов. В результате формируется процесс рецепторного обучения с образованием новых легких цепей иммуноглобулинов. При положительном результате обучения (BCR не взаимодействует с аутоантигенами, сигнализация прекращается) процесс созревания В-клетки продолжается, она готова к эмиграции в периферические лимфоидные ткани. Если же процесс обучения оказался не эффективным, взаимодействующий с аутоантигенами BCR продолжает формировать внутриклеточные сигналы, активирующие клетку, и В-клетка погибает в течение 1-2 дней от апоптоза, т.е., как и в тимусе, развивается процесс клональной делеции. В тимусе по сравнению с костномозговыми В-клетками процесс рецепторного обучения происходит значительно реже. В костном мозгу мышей около 25% В-лимфоцитов подвергается рецепторному обучению. По-видимому, с точки зрения целесообразности процесс обучения более эффективен по сравнению с процессом формирования новых В-клеток с возможной реактивностью против аутоантигенов собственного организма.
Процесс рецепторного обучения характерен только для костного мозга и не поддерживается микроокружением других тканей. Так, незрелые переходные В-лимфоциты эмигрируют в селезенку для дальнейшего дозревания. В селезенке они превращаются в маргинальные или фолликулярные В-клетки. Если в селезенке такие клетки взаимодействуют с аутоантигеном, они быстро подвергаются апоптозу, процесс обучения рецепторов не происходит.