Оральная толерантность (Oral tolerance)

25.10.2015

Впервые возможность индукции толерантности в результате введения антигенов per os описал в 1911 г. Г.Г. Уэллс (Harry Gideon Wells). Было показано, что скармливание с пищей антигенов растительного или животного происхождения предотвращает развитие у морских свинок анафилактической реакции к этим впоследствии введенным антигенам. Уэллс и Осборн зарегистрировали невосприимчивость морских свинок к анафилактической сенсибилизации зеином (белок кукурузы) при предварительном скармливании животным кукурузы. Сходные результаты отмечались рядом авторов у мышей при оральном введении яичного альбумина. В 1946 году М. Чейз индуцировал толерантность у морских свинок к ряду химических аллергенов, скармливая их животным с пищей. Сходным образом может быть индуцирована толерантность к химическим соединениям, индуцирующим контактную гиперчувствительность при нанесении этих соединений на кожу, например у мышей и морских свинок к оксазолону или к пикрилхлориду. Индукция оральной толерантности к химическим соединениям, индуцирующим контактную гиперчувствительность, получила название феномена Сульцбергера-Чейза. Оральная толерантность — явление не пожизненное. При достаточно длительном периоде времени, проходящем после перорального введения антигена, достичь ареактивного состояния к его введению не удается, развиваечся анафилактическая реакция. Например, у мышей, получавших энтерально яичный альбумин, состояние толерантности длилось около 2 мес. Необходимо отметить, что пероральная иммунизация антигеном, индуцируя неспособность животных продуцировать антитела или реагировать системной реакций замедленной гиперчувствительности на его введение, может одновременно сопровождаться выраженным мукозальным иммунным ответом.
В последние годы проблема оральной толерантности получила существенное развитие, считается, что она может быть использована для лечения ряда аутоиммунных и аллергических заболеваний. Показано, что оральная толерантность, как и системная, индуцируется при использовании малых (преимущественная анергия клеток Тh1) и больших доз антигена (повышение функций Th2 и Th3), зависит от кратности его введений - для индукции толерантности требуются многократные введения антигена, особенно его малых доз. В индукции оральной толерантности значимая роль принадлежит цитокинам, оказывающим супрессирующее действие на иммунный ответ — ИЛ-10 и ТФРβ, а также пейеровым бляшкам и печени. При отсутствии пейеровых бляшек оральная толерантность не развивается. Она не индуцируется и после хирургической операции по созданию портокавальных анастомозов. Толерантность на вводимые per os антигены индуцируется только при нормальном физиологическом кровоснабжении печени.
Пищевые антигены так же, как и комменсалы (непатогенные микроорганизмы) при проникновении через слизистые оболочки воспаление не индуцируют. Дендритные клетки, взаимодействуя с такими антигенами в отсутствие РАМР-структур, дифференцируются недостаточно эффективно, продуцируют ИЛ-10 вместо ИЛ-12, мало экспрессируют костимулирующих молекул. Представление такими клетками антигена Т-хелперам приводит к образованию их предшественниками клеток типа Th1 и Th3, продуцирующими соответственно ИЛ-10 и ТФРβ. Кроме того, в связи с дефицитом костимулирующих молекул CD80/86 активирующий клетку сигнал передается не через молекулу CD28, а через молекулу CTLA-4 (по сравнению с молекулой CD28 обладает большим сродством к молекуле CD80/86). В результате сигнал ингибирующего типа превалирует над стимулирующим сигналом, индуцируется развитие анергии, сопровождающееся развитием оральной толерантности. Основные события по установлению оральной толерантности происходят в брыжеечных лимфатических узлах, куда мигрируют продуценты цитокинов. При отсутствии таких лимфатических узлов (но не пейеровых бляшек) развитие оральной толерантности полностью блокируется. Иначе говоря, ранние этапы формирования оральной толерантности требуют наличия пейеровых бляшек, на более поздних этапах - брыжеечных лимфатических узлов.