Антиген и его форма. Низкодозовая и высокодозовая толерантность

25.10.2015

В экспериментах по индукции толерантности было установлено, что сывороточные белки — γ-глобулин, альбумин - являются хорошими толерогенами, но при условии удаления из их раствора агрегатов антигена путем ультрацентрифугирования при 100 000 g. Добавление к ультрацентрифугату осадка (например, микроагрегатов альбумина к центрифугированному раствору альбумина) отменяло толерогенность антигена, и он снова становился иммуногеном. Для индукции толерантности дезагрегированного антигена требуется в десятки раз меньше по сравнению с обычным препаратом. На основании этих экспериментов было заключено, что иммуногенные антигены обладают свойством адъювантности. Лишение их этого свойства, например у сывороточных белков, делает антигены толерогенными.
На эффективность индукции иммунологической толерантности существенное влияние оказывает не только форма антигена, но и его количество. При этом количественность антигена определяется не только его дозой, использованной для индукции толерантности, но и персистенцией в организме толерантного животного. Ф. Вернет в своем знаменитом руководстве «Клеточная иммунология» приводит данные Л. Фелтона по иммунизации мышей против стафилококковой инфекции специфическим растворимым полисахаридным антигеном. Низкие дозы антигена (около 10 мкг) индуцировали иммунный ответ, более высокие дозы (от 100 мкг и выше) — иммунологический паралич. Зависимость индукции неотвечаемости от величины трансплантата хорошо известна. Индукция толерантности требует применения больших доз антигена. Эта зависимость неоднократно демонстрировалась Е.А. Зотиковым (1964 г. — кожные трансплантаты большого размера жили на крысах в 2 и более раз дольше по сравнению с трансплантатами, примерно в 10 раз меньшими), RB. Петровым (1982 г. — 1 млн спленоцитов индуцировал толерантность у 25% новорожденных мышей, 2,5 млн — у 75%, 5 млн — у 100%), Л. Фелтоном, Д. Дрессером и др. Этот эффект детально проанализирован Н.А. Митчисоном. Оказалось, что иммунологическая толерантность может индуцироваться не только большими дозами антигена, но и малыми. Было установлено, что многократные инъекции малых доз антигена (БСА) мышам линии CBA индуцируют состояние толерантности, не отличимое от введения его больших доз. Однако промежуточные дозы БСА толерантность не индуцировали, они вызывали развитие иммунного ответа. Таким образом, не только высокие, но и низкие дозы антигена индуцируют состояние иммунологической толерантности (они получили название высокодозовой и низкодозовой толерантности соответственно), промежуточные дозы антигена индуцируют иммунный ответ (рис. 15.3). Состояние низкодозовой толерантности впервые описал Н. Митчисон.

Антиген и его форма.  Низкодозовая и высокодозовая толерантность

От количества антигена, персистирующего в организме, зависят также полнота толерантности и ее продолжительность. При использовании неразмножающихся толерогенов (эритроциты, сывороточные белки и др.) толерантность продолжается до тех пор, пока такие антигены персистируют в организме. Прекращение введений антигена и его выведение из организма приводят к отмене толерантности. Это обусловлено тем, что при установлении толерантности стволовые кроветворные клетки толерантность не приобретают. Соответственно потомки стволовых клеток также не толерантны. Для индукции их толерантности необходимо наличие в организме соответствующего антигена. При его отсутствии толерантность не индуцируется и не поддерживается.