Адаптивный период. Индукция толерантности во взрослом состоянии

25.10.2015

Исследование зависимости индукции толерантности от состояния иммунной системы в процессе онтогенеза показало, что иммунологическая толерантность может быть индуцирована не только в эмбриональный период развития, но и во взрослом состоянии. Различаются лишь способы, с помощью которых она устанавливается, а следовательно, и механизмы ее индукции.
Было показано, что период ареактивности иммунной системы, в течение которого может быть индуцирована иммунологическая толерантность в результате введения изоантигенов, у разных видов млекопитающих и птиц различается. Этот период М. Гашек назвал адаптивным. Адаптивный период продолжается в течение 1-2 дней после рождения у кур, индюшек и у мышей, в течение 1-5 дней — у уток, собак и у крыс. У овец и у кроликов адаптивный период заканчивается до рождения.
Оказалось, однако, что индукция толерантности определяется не только возрастными особенностями реципиента пересаженных клеток. Важную роль в индукции толерантности играет антиген и его форма. В связи с этим понятие «адаптивный период» является весьма относительным, поскольку к отдельным антигенам установлена возможность индукции толерантности даже во взрослом состоянии.
Индукция толерантности у половозрелых животных достигается несколькими путями. Один из них предполагает инъекцию больших доз антигена. Л. Фелтон в 1949 году описал эксперименты по изучению зависимости выработки антител от дозы использованного антигена. Было установлено, что большие дозы (0,5-5,0 мг) пневмококкового полисахарида не индуцируют у мышей выработки специфических антител, тогда как при снижении дозы антигена такие антитела продуцировались. Этот эффект Л. Фелтон и соавт. назвали иммунологическим параличом. Вскрытая закономерность была подтверждена Ф. Диксоном и П. Маурером в опытах на кроликах, иммунизированных большими дозами растворимых белковых антигенов. Другой способ индукции толерантности у взрослых животных предполагает использование сильных иммунодепрессантов — облучения, применения антагонистов пуриновых и пиримидиновых оснований, алкилирующих агентов и др. (меркаптопурина, метотрексата, циклофосфамида и др.). Такой способ индукции толерантности получил название лекарственно-индуцированной толерантности (рис. 15.1), Ее индукция предполагает сочетанное действие иммунодепрессии и используемого антигена (клетки селезенки или эритроцитарные изоантигены у мышей или тотальное кровезамещение донорской кровью у собак). Считается, что такой способ приводит к специфической ареактивности и демонстрирует клональную природу иммунологической толерантности. Подсчитано, что доза антигена (в расчете на кг массы особи), необходимая для индукции толерантности у половозрелых особей, например при действии радиации, сопоставима с дозой антигена, необходимой для индукции толерантности у новорожденных животных.

Адаптивный период. Индукция толерантности во взрослом состоянии

Перспективным приемом индукции иммунологической толерантности у половозрелых особей является способ, предложенный Р.В. Петровым и P.M. Хаитовым. Исследуя действие синтетических полимерных соединений на иммуногенез, авторами было показано, что поликатионы (положительно заряженные молекулы) так же, как и полианионы (отрицательно заряженные молекулы), конъюгированные с различными антигенами, повышают их иммуногенность и существенно стимулируют образование антител к использованным иммуногенам. Однако конъюгирование высокоиммуногенного белка с полиамфолитом (линейные макромолекулы, имеющие в одной цепочке как кислые — анионные, так и основные — катионные группы) характеризовалось диаметрально противоположным эффектом. Иммуногенные белки становились толерогенами. При иммунизации животных такими конъюгатами иммунный ответ на антиген, комплексированный с полиамфолитом, не развивался, продукция антител не регистрировалась. Сами полиамфолиты цитотоксическим или антипролиферативным действием не обладают. Раздельное введение животным антигена и полиамфолита или введение их простой смеси оказывало на иммунный ответ менее выраженное действие или иммунный ответ вообще не подавлялся. Считается, что в результате конъюгации с полиамфолитом либо снижается антигенность молекулы белка, либо под влиянием сополимера тормозится процесс кооперации иммуноцитов, необходимый для индукции иммунного ответа. Вскрытый эффект может представлять существенный интерес для широкого применения биологически активных молекул, обладающих антигенными качествами, в том числе для терапевтических целей. Рассматривая различные способы установления толерантного состояния следует отметить также возможность индукции толерантности in vitro (рис. 15.2).
Адаптивный период. Индукция толерантности во взрослом состоянии

Этот метод индукции предложили в 1967 г. Е. Динер и У. Армстронг. Авторы культивировали 25 млн спленоцитов мышей в смеси с разными дозами (0,1 нг - 3 мкг) полимеризованного жгутикового антигена сальмонелл (S. adelaide). Смесь находилась в цилиндрической трубке, нижняя часть которой была закрыта диализационной мембраной. Трубку с клетками помещали в колбу Эрленмейера с питательной средой, систему инкубировали 1-6 сут. в среде с 10% CO2, 7% О2 и 83% N2. Дозы антигена 0,2 нг — 0,2 мкг на 4 сут. культивирования индуцировали продукцию специфических антител, дозы 1-3 мкг — состояние специфической толерантности.