Открытие иммунологической толерантности

25.10.2015

Возможность установления неотвечаемости к антигену впервые была продемонстрирована в 1905 г. П. Эрлихом и Дж. Моргенротом. Авторами было показано, что сыворотка коз, иммунизированных эритроцитарными аллоантигенами, никогда не реагировала против собственных эритроцитов. Попытка иммунизации животных собственными эритроцитами также была безуспешной. Отсутствие ответа на собственные эритроциты было определено положением horror autotoxicus (боязнь самоотравления). Иначе говоря, было заключено, что образование антител к собственным антигенам неблагоприятно для организма, необходим постоянный контроль для предупреждения выработки аутоантител. В 1939 г. Е. Трауб индуцировал у мышей специфическую неотвечаемость к вирусу лимфоцитарного хориоменингита путем иммунизации животных антигенами возбудителя in utero. Такие животные по сравнению с зараженными после рождения мышами были пожизненными носителями инфекции и не вырабатывали нейтрализующих антител после введения высоковирулентных штаммов вируса. Б 1945 г. Рэй Оуэн заметил, что в крови телят-близнецов после рождения сохраняются эритроциты друг друга вследствие обмена кровью в эмбриональный период через анастомозы кровеносных сосудов в плаценте. Оуэн назвал этот эффект «эритроцитарной мозаикой» и предположил, что он обусловлен обменом между зародышами телят «эмбриональными клетками-предшественниками эритроцитов взрослого животного». Все эти исследования безусловно свидетельствовали об установлении толерантности к собственным или к генетически чужеродным антигенным субстанциям инфекционной и неинфекционной природы, однако они носили характер частных единичных необобщенных наблюдений, их биологическая значимость была неясна и фактически не обсуждалась.
Первой работой, на которой базировалось открытие иммунологической толерантности, была теория непрямой матрицы, постулировавшей формирование механизма распознавания «своего» и «чужого» в эмбриональном периоде. Согласно теории организм, контактировавший в период эмбрионального развития с антигеном, становится иммунологически инертным по отношению к этому антигену на всю последующую жизнь. Эта теория была опубликована Ф.М. Бернетом и Ф. Феннером в 1949 г. Основной постулат выдвинутой теории был подтвержден в 1953 г. независимыми друг от друга работами Милана Гашека в Чехословакии и Руперта Биллингхема, Лесли Брента и Питера Медавара в Великобритании. М. Гашек парабиотически соединял 10-дневные эмбрионы кур породы Белый леггорн. Вылупившихся цыплят доращивали до 107 дня жизни и взаимно иммунизировали друг друга кровью. Цыплята вырабатывали антитела против эритроцитов кур третьего партнера и отторгали аллогенные кожные лоскуты, но иммунного ответа против антигенов парабионта не индуцировали. Обнаруженный ранее неизвестный эффект М. Гашек назвал вегетативной гибридизацией. Сходные данные, полученные P. Биллингхемом и соавторами на мышах, также были опубликованы в 1953 году. Эмбрионам мышей линии CBA вводили смесь клеток селезенки и почек мышей линии А через матку беременных самок за неделю до родов. Родившихся мышат линии CBA доращивали до половозрелого состояния и пересаживали им кожные лоскуты от разных линий мышей. Все кожные трансплантаты отторгались, за исключением кожных лоскутов мышей линии А. Полученный эффект был назван иммунологической толерантностью.
Иначе говоря, куры или мыши, получившие изоантигены в эмбриональном периоде, становились к ним толерантными и не развивали иммунного ответа в половозрелом состоянии на их введение. Как оказалось, состояние толерантности является явлением высокоспецифическим, отличающимся, например, от состояния полной иммунодепрессии, индуцированной радиационным воздействием или химиотерапией. Толерантные особи, не реагирующие на изоантигены, индуцировавшие состояние толерантности, характеризовались нормальной реакций на посторонние антигенные структуры, тогда как при иммунодепрессии, вызванной воздействием физических или химических факторов, развивается неспецифическая иммунодепрессия, характеризующаяся полной неотвечаемостью на любой используемый антиген. Для индукции специфической неотвечаемости необходимо введение животным наряду с иммунодепрессантом соответствующего антигена (см. ниже). Как отмечалось выше, за открытие иммунологической толерантности Ф. Бернет и П. Медавар были удостоены Нобелевской премии.
В соответствии с клонально-селекционной теорией иммунитета, разработанной Ф. Бернетом, происходит селекция антигеном лимфоцитов, способных связываться с ним и пролиферировать под его влиянием. Размножающиеся лимфоциты формируют клон дочерних клеток той же самой специфичности. Взаимодействие с антигеном после рождения активирует специфические клоны клеток, индуцирующие развитие специфического иммунного ответа. Если же взаимодействие с антигеном происходит до рождения, то специфические к нему клоны клеток, названные Ф. Бернетом запрещенными клонами, подвергаются делеции.
На основании полученных данных в процессе разработки открытого явления П. Медаваром были сформулированы следующие закономерности.
> После переноса клеток процесс адаптации развивается не на уровне трансплантата, а на уровне реципиента, поскольку антигенные свойства трансплантата сохраняются. Потомки клеток трансплантата, введенные интактному половозрелому реципиенту, индуцируют развитие иммунологической реакции.
> Состояние иммунологической толерантности специфично, распространяется только на антигены, индуцировавшие толерантность. Толерантная особь, не отторгающая трансплантаты генотипа донора, индуцировавшего толерантность, сохраняет способность отторгать трансплантаты других доноров.
> Толерантность не избирательна. Реципиент, не отторгающий донорский трансплантат, не будет отторгать и другие типы трансплантатов, пересаженных от генотипа этого донора.
> Состояние индуцированной толерантности можно отменить путем инъекции толерантной особи сингенных лимфоидных клеток, сенсибилизированных изоантигенами донора трансплантата.
> Поддержание толерантного состояния требует постоянного присутствия антигена, к которому установлена толерантность,
> Спектр реакций при индукции толерантности может быть разным — от ослабленного иммунного ответа до полной толерантности, т.е. установление толерантности не подчиняется правилу «все или ничего».
События, происходящие при индукции толерантности, включают центральные механизмы иммунной защиты, но не разворачиваются на периферическом уровне.
Последовавшая за открытием разработка проблемы иммунологической толерантности вскрыла условия ее индукции, ряд закономерностей ее установления, механизмы развития.