Классификация цитокинов

25.10.2015

Единой классификации цитокинов не существует. Одна из первых попыток классифицировать растворимые продукты клеток системы иммунитета заключалась в разделении их на монокины и лимфокины, т.е. на факторы, продуцируемые клетками системы мононуклеарных фагоцитов и лимфоцитами соответственно. Однако в процессе разработки проблемы цитокинов выяснилось, что имеется ряд факторов, вырабатываемых как лимфоцитами, так и моноцитами/макрофагами (ИЛ-1, ФНОα, ГМ-КСФ и др.). Были обнаружены цитокины, продуцируемые субпопуляциями лимфоцитов (Т, В, NK) и цитокины, продуцируемые иными клеточными формами — клетками эпителия, эндотелия, фибробластами, нейтрофилами, фибробластами, стромальными элеменами и др. В связи с этим деление цитокинов на лимфокины и монокины оказалось не только относительным, но и неполным. Это привело к тому, что цитокины стали подразделять по функциям, по строению, по структурно-функциональным особенностям, по строению рецепторов, с которыми взаимодействуют цитокины, и др. Ниже приведены наиболее значимые из них. При описании классификаций мы использовали те из них, которые представлены в наиболее авторитетных руководствах по иммунологии.
Классификация цитокинов по функциям
Один из наиболее распространенных подходов к классификации цитокинов основывается на функциональной активности центральных клеточных элементов системы иммунитета, активируемых теми или иными цитокинами. Однако вследствие множественности цитокинов и способности многих из них действовать на разные клетки с различным эффектом параметры, по которым подразделялись цитокины разными авторами, оказались достаточно различными. В связи с этим имеющиеся классификации цитокинов могут быть подразделены на две основные группы — подразделяющие цитокины практически полностью исходя из регулируемых функций клеток-мишеней и подразделяющие цитокины не только на основании функций регулируемых клеток-мишеней, но и учитывая особенности действия самих цитокинов.
К первому типу разделения цитокинов на группы могут быть отнесены классификации, предложенные A.L. DeFranco и соавт. в руководстве «Immunity», и А,К Abbas и соавт. в книге «Cellular and molecular immunology», и др.
Ко второму типу разделения цитокинов на группы могут быть отнесены классификации, предложенные Н. Chapel и соавт. («Essentials of clinical immunology»), С.A. Janeway Jr. и соавт. («Immunobiology»), R.M. Khaitov («Immunology») и др.
Так, A.L. DeFranco и соавт. подразделяют цитокины на 4 группы, определяющие спектр основных защитных реакций системы иммунитета — регулирующие воспаление, ингибирующие репликацию вирусов, активирующие клетки лимфоидного ряда и активирующие клетки миелоидного ряда (табл. 13.2). Воспаление — одна из центральных реакций, предотвращающих распространение патогена по организму, мобилизующих и вовлекающих гуморальные и клеточные факторы иммунной системы в развивающиеся иммунологические реакции. Ингибиция репликации вирусов — одна из основных реакций противоинфекционной защиты.

Активация клеток лимфоидного и миелоидного рядов — центральное событие практически всех форм иммунологической защиты, сопровождающееся индукцией реакций врожденного и множественных реакций адаптивного иммунитета.
Существенно более общим характером подразделения цитокинов на группы характеризуется классификация, предложенная Abbas А.К. и соавт. (табл. 13.3).

По этой классификации все цитокины характеризуются по обобщенным центральным этапам иммунологического реагирования — гемопоэтины обеспечивают формирование клеточной базы иммунного ответа, цитокины врожденного и адаптивного иммунитета — формирование соответствующих эффекторных и регуляторных клеток, развивающих, соответственно, реакции врожденного и клеточного иммунитета, определяемые генотипом реципиента и особенностями строения иммуногена.

Примером второго типа функциональной классификации цитокинов является схема, предложенная Chapel Е. и соавт. (табл. 13.4). В основу этой классификации положены более тонкие отличия цитокинов, характеризующие не только регулируемые ими функции клеток-мишеней, но и особенности действия самих цитокинов. В этом отношении более оптимальной является функциональная классификация С.A. Janeway, Jr. и соавт. (табл. 13.5). Сходной точки зрения на классификацию цитокинов придерживается P.M. Хаитов (табл. 13.6).

Характеризуя в целом классификацию цитокинов, основывающуюся на особенностях регулируемых ими клеток-мишеней и на функциях самих цитокинов (табл. 13.2 — 13.6), следует отметить, что несмотря на существенные различия в деталях непосредственной классификации, характеризующей наиболее значимые с точки зрения авторов функции цитокинов, рассмотренные разные подходы к их функциональной классификации представляются в целом существенно важными.
Прежде всего представленные классификации демонстрируют множественность цитокинов, действующих разнообразным способом на различные клетки-мишени. Примеры указанных классификаций показывают также, что цитокины принимают непосредственное участие практически во всех этапах иммунологического реагирования на антигенное раздражение.

Является очевидным и то, что один и тот же цитокин может индуцировать разные эффекты (ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-5, ИНФу, ФНОа — см., например, табл. 13.6), тогда как множество разных цитокинов способно индуцировать один и тот же эффект (см., например, табл. 13.5). В связи с этим можно заключить, что в соответствии с функциональной классификацией цитокинов в каждом конкретном случае характеризуемые цитокины могут быть обозначены по их функциям и/ или мишеням, подчеркивающим наиболее значимые особенности их действия. Примерами могут служить обозначения провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-18, ФНОα, ИНФα), противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, ТФРβ), хемокинов (семейства С, CC, СХС, СХ3С), цитокинов, продукция которых отличает Th1 (ИЛ-2, ИНФγ, ФНОβ) от Th2 (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-13) и др.
Классификация цитокинов по строению
В отличие от функциональной классификации цитокинов, основывающейся на их функциях, биохимическая классификация цитокинов основывается на строении третичной структуры белковой молекулы и ее аминокислотной последовательности, Классификацию цитокинов по их строению демонстрирует табл. 13.7.

Классификация цитокинов по строению подразделяет их на 4 основные группы. Кроме того, имеются структурно-уникальные цитокины, не вошедшие нив одну из 4-х групп.
Считается, что 1-я группа молекул наиболее многочисленная, представлена гемопоэтинами. Эта группа включает три подсемейства — ИЛ-2, ИНФ и ИЛ-10, молекулы характеризуются наличием 4-х α-спиралей, компоненты которых связаны вместе в один узел. ИЛ-2 и ИНФ входят в подгруппу а, ИЛ -10 — в подгруппу b.
2-я группа цитокинов характеризуется длинной цепью с β-складчатой структурой. Эта группа включает цитокины 3-х семейств — ИЛ-1, ФНО и ТФРβ.
3-я группа цитокинов предсталена малыми белками с α-спиральной и β-складчатой структурой. В эту группу входят хемокины и родственные молекулы.
4-я группа цитокинов характеризуется мозаичной структурой и включает ИЛ-12.
Среди цитокинов обнаруживаются также молекулы с уникальной структурой. Примерами таких молекул являются цитокины, включающие семейство ИЛ-17, ИЛ-14 и ИЛ-16.
Рецепторы для цитокинов
Поскольку влияние цитокинов и характер их действия проявляются в результате взаимодействия с мембранными клеточными структурами, функциональная активность цитокиновых молекул может быть охарактеризована не только по реакции клеток-мишеней на их действие, но и по биохимическим свойствам рецепторных структур клеток-мишеней, взаимодействующих с цитокинами. В этом случае говорят о рецепторной классификации цитокинов. В основе этой классификации лежит сходство рецепторных молекул по аминокислотной последовательности и по их доменной структуре.
Рецепторы для цитокинов характеризуются наличием одной или более (две, три) полипептидных или гликопротеи новых трансмембранных цепей, внешней, надклеточной частью взаимодействующих с лигандом (в данном случае с цитокином). Другая часть рецептора, цитоплазматическая, проявляет ферментативную активность, является сигналпередающей. Трансмембранная часть рецептора локализована в клеточной мембране, соединяет внеклеточную и цитоплазматическую части рецептора. Однако из этого общего правила имеются исключения, заключающиеся в том, что одна из цепей рецептора взаимодействует с лигандом, тогда как другая цепь служит сигналпередающей структурой.
Особенности строения рецепторов для цитокинов определяют их принадлежность к одному из 5 типов (классов) рецепторных структур:
> Тип I (класс I) рецепторов для цитокинов (рис. 13.5). Этот тип рецепторов один из наиболее крупных, известен также в качестве рецепторов для гемопоэтинов, к нему относится большинство цитокинов, функционирующих в системах иммунитета и кроветворения (ИЛ-2, -3, -4, -5, -6, -7, -9, -11, -12, -13, -15, -21, -23, -27, ГМ-КСФ, Г-КСФ, OSM, LIF, CNTF и др.). Рецепторы содержат домены с двумя парами консервативных цистеино-вых остатков и домены, близко расположенные к клеточной мембране с аминокислотной последовательностью Trp-Ser-X-Trp-Ser — триптофан-серин-X-триптофан-серин (WSXWS), где X — любая аминокислота. Обычно рецепторы связывают цитокины, сплетенные из 4-х α-спиральных полос, относящихся к 1-й группе. Благодаря консервативным особенностям рецепторов образуются структуры, состоящие из 4-х α-спиральных цитокинов, однако специфичность индивидуальных цитокинов определяется особенностями их аминокислотной последовательности. Одна из цепей рецептора уникальная, связывает соответствующий лиганд, тогда как другая цепь (или другие, если их больше 2-х) является сигналпередающей. Сигнальные пути всех рецепторов типа I включают молекулы Jak-STAT.
> Tип II (класс II) рецепторов для цитокинов (рис. 13.5) подобен типу I (классу I) рецепторов благодаря наличию двух внеклеточных доменов с консервативными цистеиновыми остатками, однако в доменах отсутствует последовательность Trp-Ser-X-Trp-Ser (WSXWS). Рецепторы типа II, как и рецепторы типа I, несут цепи, одна из которых взаимодействует с лигандом, а вторая - сигналпередающая. Сигнальные пути всех рецепторов типа II также включают молекулы Iak-STAT.

С рецепторами этого типа взаимодействуют цитокины ИНФα, ФНОβ, ФНОγ, ИЛ-10, -19, -20, -22, -24, -26, -28, -29.
Особенностями рецепторов обеих групп является наличие в некоторых из них идентичных или высокогомологичных субъединичных цепей. На рис 13.6 и 13.7 показаны рецепторы для цитокинов, несущие общие γ-цепи, β-цепи или субъединицу gp130.

Помимо отличий в доменной структуре и аминокислотной последовательности рецепторы для одного и того же цитокина могут характеризоваться наличием разного количества цепей. Примером может служить рецептор для ИЛ-2 (ИЛ-211), экспрессируемый на клетках в 3-х различных формах — ИЛ-2αβγ, ИЛ-2βγ и ИЛ-2α (CD25). Наличие цепей определяет степень взаимодействия рецептора с лигандом и, следовательно, его аффинность. С помощью рентгено-структурных кристаллографических исследований установлено, что взаимодействие лиганд-рецептор определяется цепями β (CD122) и γ (CD132).
Именно поэтому форма рецептора для ИЛ-2 только с цепью α (ИЛ-2α) является низкоаффинной. При характеристике антигенности ИЛ-2αR именуют антигеном Tac (T-cell activation antigen). Поскольку антиген TAC — α-цепь рецептора для ИЛ-2 экспрессируется фактически только на активированных Т-клетках (фенотипы CD4 и CD8), ИЛ-2αR (CD25) выступает в качестве маркера, маркирующего активированные Т-лимфоциты. Цитоплазматический хвост молекулы CD25 короткий, поэтому эта форма рецептора сигналпроводящей способностью не обладает. Высокой степенью аффинности характеризуется рецептор с тремя цепями: α, β и γ (ИЛ-2αβγ), рецептор ИЛ-2βγ проявляет промежуточную степень аффинности (рис. 13.8). Как димерная, так и тримерная формы ИЛ-211 способны осуществлять сигналпроводящие функции.

> Рецепторы для хемокинов характеризуются наличием семи трансмембранных α-спиральных рецепторных молекул. Эти рецепторы именуют также «змеевидными рецепторами» (рис. 13.5), поскольку их трансмембранные домены «змеевидно» выходят наружу и возвращаются обратно. Рецепторы для хемокинов сцеплены с цитоплазматическими G-белками (белки, связывающие гуанозин трифосфат, - GTP), в связи с чем эти рецепторы называют также рецепторами, сцепленными с G-белками. Благодаря хемокиновым рецепторам несущие их компоненты системы иммунитета проявляют способность быстро и кратковременно отвечать на хемокины и воспалительные медиаторы.
> Рецепторы для фактора некроза опухоли (ФНО) (рис. 13.9) являются частью большого семейства белков (некоторые из них не несут функций рецепторов для цитокинов), внеклеточные домены которых представлены консервативными тримерными, богатыми цистеином структурами. Внутриклеточные сигнальные механизмы, индуцируемые взаимодействием лиганд-рецептор, обеспечивают развитие апоптоза и/или стимулируют генную экспрессию.
> Рецепторы для цитокинов семейства интерлейкина-1 (ИЛ-1) (рис. 13.9) характеризуются наличием в цитозоле консервативной аминокислотной последовательности, именуемой доменом TIR, который участвует в сигналпередающих путях, индуцируя транскрипцию нового гена.