Особенности действия цитокинов

25.10.2015

Точно так же, как безусловной доминантой агрессии по отношению к инфицируемому или иммунизируемому организму, определяющей продолжительность и интенсивность иммунного ответа, являются агенты с признаками генетически чужеродной информации (антигены), безусловной доминантой иммунологической защиты от поступающего в организм антигена являются развиваемые системой иммунитета генетически контролируемые иммунологические реакции. Таким образом, продолжительность и интенсивность иммунного ответа, определяющего генетическую целостность организма, является результирующей строения и функций как антигена, так и организма, в который он поступает. Важнейшую организменную систему, регулирующую эффективность противоантигенной защиты, формирует цитокиновая сеть, функционирование которой также определяется генетическим контролем множества этапов ее образования и функционирования. Следует подчеркнуть, что цитокиновая сеть является довольно мобильным образованием, легко изменяющим составляющие ее структурные элементы в зависимости от складывающейся ситуации. В то же время ее элементы строго выполняют предназначенные им задачи. Это обусловлено индуцибельным функционированием цитокиновых генов, усиливаемым энханцерами сегментов кодирующих генов и активируемых факторами транскрипции (NFkB, AP-1, NF-AT), в свою очередь формируемых под влиянием внутриклеточных активационных сигналов, индуцируемых в результате взаимодействия рецептор-лиганд. Именно эта уникальность формирования и функционирования цитокиновой сети является одним из значимых элементов, обеспечивающих необходимые условия для выживания особи как вида в окружающем ее агрессивном микромире.

Особенности действия цитокинов

Рассматривая особенности действия цитокинов, прежде всего следует отметить, что цитокины, как правило, не депонируются в клетке, а синтезируются по «запросу». В отсутствие антигенного стимула функции цитокиновой сети характеризует минимальный уровень. Покоящиеся клетки практически не синтезируют цитокины и не отвечают на их экзогенное действие. Исключение составляют гемопоэтины, а также отдельные спонтанно синтезируемые и секретируемые цитокины, например, ИНФ и ИЛ-1 — в кератиноцитах, ИЛ-6 и ИЛ-15 — в моноцитах. Однако под влиянием антигенного раздражения, инфицирования патогенами или при повреждении тканей синтез цитокинов резко интенсифицируется. При этом цитокины не секретируются в кровоток, подобно гормонам, а действуют локально, концентрируясь преимущественно в пределах межклеточного синапса. Это дает возможность действовать цитокинам аутокринно (на клетку их синтезирующую и секретирующую) или паракринно (на рядом расположенную клетку) — рис. 13.1. Отдельные цитокины — макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-КСФ), трансформирующий фактор роста-β (ТФРβ), фактор некроза опухоли-α (ФНОα) подобно гормонам, проявляют способность к дистантному (эндокринному) или системному действию. При некоторых системных патологических состояниях, например при септическом шоке, эндокринный способ действия могут проявлять и другие цитокины — ИЛ-1, ИЛ-6.
Конкретные примеры аутокринного и паракринного действия цитокинов на этапах клеточных взаимодействий, индуцирующих формирование реакций гуморального иммунитета, характеризует рис. 13.2. Рисунок демонстрирует также пример каскадного действия клеточных продуктов.
Особенности действия цитокинов

Каскадность проявляется в том, что индукция выработки и секреции одного цитокина сопровождается продукцией другого, который в свою очередь индуцирует образование следующего цитокина. Характерным примером каскадности являются пусковые события иммунного ответа, начало которых индуцирует продукция активированными АПК (макрофаги) И71-12. Действие ИЛ-12 на CD-4-Т-хелперы сопровождается индукцией секреции ИЛ-2, пролиферацией Т-клеток, дифференцировкой Th0 в Тh1 и выработкой Th1 спектра регуляторных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, ИНФγ, ФНОα, ГМ-КСФ и др.), действующих на различные звенья формирующегося воспалительного ответа, в т.ч. на макрофаги, которые активирует ИНФγ к продукции ИЛ-12. Продукцию ИЛ-12 усиливают NK-клетки, также вырабатывающие ИНФу. Каскадный характер действия цитокинов проявляется и ори индукции образования другого звена воспалительного ответа — дифференцировки Th0 в Th2. Этот процесс индуцируется ИЛ-4, вырабатываемым тучными клетками и приводит к выработке Тh2, подобно Th1, спектра регуляторных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10 и др.), также действующих на различные звенья формирующегося воспалительного ответа. Важными отличиями этих звеньев являются разные виды иммунного ответа, формируемые при участии этих клеток — клеточного (Th1) и гуморального (Th2).
Важной особенностью действия цитокинов является каскадная саморегуляция. Показано, что клетка, включившаяся в процесс выработки цитокина, например стимулирующего типа, через несколько часов переключается на синтез цитокина противоположного действия — супрессирующего или включается механизм апоптоза, индуцирующего разрушение продуцента цитокина. Возможно и торможение выработки цитокина клеткой.
В процессах множественных действий цитокинов на клетки иммунной системы проявляются особенности действия регуляторных растворимых молекул — плейотропное, синергичное, антагонистическое, чрезмерное (см. рис. 13.3 и 13.4).
Особенности действия цитокинов
Особенности действия цитокинов

Плейотропность — это способность одного и того же цитокина действовать на разные типы клеток, вплоть до диаметрально противоположного. Плейотропность определяется экспрессией рецептора к одному и тому же цитокину на гистологически разных типах клеток. Примером плейотропного действия цитокинов является ИЛ-6. Действуя на разные типы клеток, этот цитокин подавляет выработку ИЛ-1 и ФНОα, стимулируя в то же время продукцию коло-ииестимулирующих факторов — M-КСФ, Г-КСФ, ГМ-КСФ. Другим примером плейотропности является действие ИЛ-4, вырабатываемого активированными CD-4-Т-хелперами. Этот цитокин способствует не только дифференцировке Th0 в Тh2, но одновременно действует и на В-клетки, способствуя их пролиферации и дифференцировке в плазматические клетки.
Синергизм цитокинов, т.е. совместное действие разных цитокинов на клетки, индуцирующее усиление эффекта, по сравнению с эффектом тех же самых цитокинов, действующих по отдельности. Так, например, лимфотоксин-α(ЛТα), секретируемый гемопоэтическими клетками, проявляет способность стимулировать на многих типах клеток повышенную экспрессию антигенов гистосовместимости класса I. Такой же способностью обладает ФНОα, вырабатываемый клетками системы мононуклеарных фагоцитов и гранулоцитами, а также ИНФγ, продуцируемый лимфоцитами (Т, В, NK). Их совместное действие превышает тот эффект, который индуцирует каждый из цитокинов, действующий по отдельности. Синергизм в действии проявляется не только в пределах одних и тех же групп цитокинов — провоспалительных или противовоспалительных, но и при взаимодействии цитокинов разных групп, например провоспалительных и противовоспалительных. Эффективность этой, синергичной, формы взаимодействия цитокинов наглядно проявляется in vitro, при действии на клеточные культуры. Так, комбинации цитокинов, например ФНОα и ИНФγ или ФНОα и ИЛ-6, в 2,5 раза более эффективны в индукции экспрессии костимулирующих молекул CD40 на клетках моноцитоподобной линии человека ТНП-1 по сравнению с действием тех же самых цитокинов на эти клетки по отдельности.
Повышенная эффективность совместно действующих цитокинов проявляется не только при их активирующем воздействии на клетки-мишени, но и в случаях ингибиции разных эффектов. Так, в процессе подавления активности ИНФγ, индуцирующего синтез цитокинов макрофагами (ИЛ-1β, ИЛ-10, ИЛ-12, ФНОα), отмечается синергизм в действии ИЛ-4 с ИЛ-10, ИЛ-13, ТФРβ.
Чрезмерность характеризует действие разных цитокинов на одну и ту же клетку-мишень с одинаковым эффектом. Это свойство цитокинов также может быть проиллюстрировано примерами указанных выше этапов индукции гуморального иммунного ответа — усиление пролиферации В-лимфоцитов, активируемой Th, опосредуется через продукцию Т-лимфоцитами ряда цитокинов — ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5.
Действие цитокинов, противоположное их синергизму, характеризует явление антагонизма. В этом случае один из цитокинов тормозит продукцию других цитокинов, мишенями для которых служит одна и та же клетка. Так, ИЛ-10, продуцируемый активированными Th2 и являющийся физиологическим антагонистом ИЛ-12, подавляет выработку ИНФγ не только Т-хелперами первого порядка (Тh1), но и NK-клетками. Это сопровождается ингибицией функций Th1, приводящей к угнетению экспрессии на АПК костимулирующих молекул В7 и к угнетению выработки ИЛ-12 макрофагами, подавляются все свойства и функции макрофагов, стимулируемые ИНФγ.
К растворимым продуктам клеток иммунной системы — цитокинам — относят следующие их основные молекулярные формы.
> Факторы роста клеток — фактор стволовых клеток — SCF (Stem cells factor), КСФ (М-КСФ, Г-КСФ, ГМ-КСФ), ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-7, эритропоэтин, тромбопоэтин.
> Хемокины (факторы, активирующие процессы миграции, рециркуляции и хоминга клеток) — включают 4 семейства с содержанием более 50 цитокинов.
> Интерлейкины (ИЛ) насчитывают более 30 цитокинов, включают регуляторные молекулы, индуцирующие взаимодействие клеток, процессы их размножения и дифференцировки, секрецию цитокинов.
> Семейство интерферонов (ИНФ). Цитокины семейства подавляют репликацию вирусов, являются регуляторными молекулами широкого спектра действия — индуцируют экспрессию МНС-I, регулируют функции NK- и Т-лимфоцитов (пролиферация, дифференцировка, эффекторные функции), влияют на продукцию антител и на экспрессию рецепторов на клетках.
> Семейство трансформирующих факторов роста включает более 30 цитокинов, наиболее изученный из них — ТФРβ. Цитокин имеет ряд изоформ, влияет на пролиферацию клеток, преимущественно подавляя ее, характеризуется иммуносупрессивной активностью.
Семейство фактора некроза опухоли включает более 15 цитокинов, обеспечивающих проявление разных эффектов — цитотоксического, противоопухолевого, противоинфекционного. Участвуют в индукции септического шока, воспаления, апоптоза. Наиболее изучены ФНОα и ФНОβ, структурно и биологически связанные с лимфотоксинами-α и -β.
> Цитокины с эффекторной активностью включают перфорины, гранзимы, пептиды-антибиотики и др.