Основные этапы учения о цитокинах

25.10.2015

История открытия цитокинов датируется 30 годами XX века и связана с установлением возможности активации антигеном in vitro выработки клетками сенсибилизированных доноров растворимых факторов, обладающих биологической активностью — способностью тормозить миграцию клеток из блоков использованной ткани. Обнаружение в 40-х годах прошлого века фактора переноса — Transfer factor, способного переносить состояние сенсибилизированности к туберкулину от донора туберкулинотрицательному реципиенту, а также кахектина, впоследствии оказавшегося идентичным фактору некроза опухоли (TNF — Tumor necrosis factor), оказало заметное влияние на изучение биологической активности растворимых факторов, секретируемых лимфоидными клетками. Важным этапом дальнейшей разработки проблемы цитокинов явилось открытие в середине 50-х годов прошлого века эндогенного пирогена — интерлейкина-1 (ИЛ-1) и фактора, повышающего сопротивляемость организма при вирусной инфекции — интерферона. В конце 60-х — начале 70-х годов XX века независимо друг от друга J.R. David и Bloom B.R. впервые установили, что в присутствии антигена иммунные лимфоидные клетки секретируют растворимый фактор, в присутствии которого макрофаги утрачивают присущие им свойства подвижности. Фактор был назван фактором, ингибирующим миграцию макрофагов (MIF — Migration inhibitory factor). В эти же годы было доказано, что лимфоциты являются источником многих других растворимых биологически активных факторов. Продуцируемые лимфоцитами факторы были обозначены как «лимфокины». Позднее растворимые факторы, секретируемые иными клетками — системы мононуклеарных фагоцитов, были обозначены как «монокины», а биологически активные растворимые продукты клеточного происхождения в целом получили титул цитокинов.
Дальнейшие вехи истории цитокинового пути были отмечены открытием фактора роста Т-клеток, описанием большого количества новых растворимых клеточных продуктов, регулирующих функции различных клеточных форм, разработкой методологий их очистки, идентификации, изучения структурной организации и функциональной активности. К 1979 году было описано более 100 различных факторов, в т.ч. фактор, активирующий лимфоциты (LAF — Lymphocyte-fctivating factor), фактор, армирующий макрофаги (SMAF — Specific macrophage arming factor), фактор тимической дифференцировки (TDF — T cell differentiation factor), фактор В-клеточной дифференцировки (BDF — В cell differentiation factor) и др. Появилась острая необходимость в упорядочивании огромного массива данных по цитокинам, полученного в различных исследовательских коллективах, в дальнейшей разработке номенклатуры растворимых факторов, начатой в конце 60-х — начале 70-х годов прошлого века.
В решении этих задач большую роль сыграло Второе международное совещание (Workshop) no лимфокинам, в работе которого приняли участие такие известные иммунологи, как A.L. deWeck, Е. Kris-tensen, М. Landy и др. Внимание участников было сфокусировано на двух типах факторов — продуктах Т-лимфоцитов и макрофагов. За основу были взяты не только источники их получения, но и другие свойства — биохимические, а также способность индуцировать длительный рост Т-клеток. В связи со способностью растворимых факторов осуществлять связь между белыми клетками крови — лейкоцитами, их было предложено называть интерлейкинами. Как оказалось, являются идентичными такие факторы макрофагов, как фактор, активирующий лимфоциты (LAF — Lymphocyte activating factor), фактор, активирующий В-клетки (BAF — В cell activating factor), фактор В-клеточной дифференцировки (BDF), митогенный фактор В-клеток (BMF — В cell mitogenic factor). Все эти факторы были обозначены как интерлейкин-1 (IL1 — Interleukin 1). Идентичными оказались и ряд факторов, вырабатываемых Т-лимфоцитами — фактор роста Т-клеток (TGF — T cell growth factor), митогенный фактор тимоцитов (TMF — Thymocyte mitogenic factor), хелперный фактор клеток-киллеров (KHF — KiUer cell helper factor), костимулирующий фактор Т-клеток (TCF — T cell costimulating factor). Эти факторы получили титул интерлейкина-2 (IL2 — Interleukine 2).
Однако установленное номенклатурное положение интерлейкинов, которыми стали именовать все растворимые биологически активные продукты клеток иммунной системы, оказалось недолговечным. В связи с установленным широким спектром биологического действия этих молекул, распространяемым не только на иммунную, но и на другие организменные системы, научное сообщество вернулось к ранее предложенному термину «цитокины».
Период конца 70-х — начала 80-х годов был высокозначимым этапом развития учения о цитокинах и по другим причинам. Именно в этот период была показана возможность клонирования интерфероновых генов мыши и человека и получения рекомбинантных цитокинов, идентичных природным факторам. Это открыло широкие пути для обнаружения новых цитокинов методами генетического анализа, успешного их использования в клинической практике. К концу 80-х годов были идентифицированы 7 различных интерлейкинов (ИЛ-1, -2, -3, -4, -5, -6, -7; в настоящее время их известно более 30), колониестимулирующие факторы — гранулоцитарный (F-КСФ), макрофагальный (М-КСФ) и гранулоцитарно-макрофагальный (ГМ-КСФ), интерферон-γ (ИНФγ), фактор некроза опухоли (ФНО), трансформирующий фактор роста (ТФР), лимфотоксин (ЛТ) и др.
Немалую роль в разработке номенклатуры растворимых продуктов иммунной системы сыграла Рабочая группа по лимфокинам Номенклатурного комитета Международного союза иммунологических обществ (IUIS — International Union of Immunological Societies).
Последующее десятилетие ознаменовалось выявлением субъединичного строения рецепторных молекул для цитокинов, изучением механизмов каскадности внутриклеточных сигнальных путей, структуры и функций растворимых биологически активных продуктов клеток системы иммунитета, разработкой явления, именуемого «цитокиновой сетью». Разработанная методология генетического нокаута обеспечивает получение уникальных данных об особенностях строения и функционирования цитокинов в норме и патологии. Широко изучается регуляция аллергического ответа рецепторами цитокиновой сети.
Современные этапы развития цитокиновой проблемы связаны не только с накоплением данных о цитокинах, получаемых на молекулярно генетическом, клеточном и организменном уровнях, но и с обнаружением новых форм модификаторов клеточных взаимодействий и иммунного ответа, созданием на базе цитокинов новых лекарственных препаратов, К настоящему времени описано более 200, а по некоторым данным более 300 индивидуальных цитокинов, характеризующихся активным участием в функционировании организменных систем, обеспечивающих поддержание генетического гомеостаза.