Структурная организация зародышевых генов антигенраспознающего рецептора Т-лимфоцитов (TCR)

25.10.2015

Как отмечалось ранее, полипептидные цепи, составляющие αβTCR, соответствуют формуле αβ-γδεε-ζζ антигенраспознающую функцию и генетическое разнообразие антигенсвязывающей функции рецептора определяют его α и β-цепи (в γδTCR — цепи γ и δ), тогда как основная функция антигена CD3 и двух цепей входящих в состав рецептора, заключается в каскадной передаче внутриклеточного сигнала от рецептора к факторам транскрипции и затем к ядру клетки.
Структурная организация зародышевых генов α-, β-, γ- и δ-цепей TCR показана на рис. 12.6.
Гены, кодирующие α-, β- и γ-цепи TCR человека картируются в 3-х разных локусах разных хромосом, локус δ-цепи TCR локализуется в пределах локуса a TCR. Как показано на рис. 12.6, гены, кодирующие γ- и β-цепи TCR располагаются в хромосоме 7, α- и δ-цепи TCR — в хромосоме 14. Указанные цепи TCR кодируются разным числом сегментов ДНК, α- и γ-цепи — тремя сегментами: С, V и J, β- и δ-цепи — четырьмя сегментами: С, V, J и D. При этом V-сегменты кодируют гипервариабелъные области CDR1 и CDR2, тогда как гипервариабельную область CDR3 кодируют сегменты J и D. Такой контроль отражается на связывании гипервариабельными областями комплекса антигенный пептид-МНС. Так, CDR2 как α-, так и β-цепей преимущественно связывает молекулу МНС, тогда как области CDR1 и CDR3 связывают как МНС, так и представляемый им антигенный пептид. Поскольку в комплексе антигенный пептид-МНС наиболее вариабельной структурой является антигенный пептид, то область CDR3, кодируемая сегментами J или J и D и связывающая антигенный пептид, является наиболее вариабельной областью TCR.
Проксимальные (константные) домены цепей TCR гомологичны константным областям иммуноглобулинов, кодируются генами Cα, Cβ, Cγ и Сδ. Гены β- и γ-цепи TCR содержат по два С-сегмента (Cβ1, Сβ2 и Cγ1 и Су2 соответственно), тогда как гены α- и δ-цепей по одному С-сегменту (Cα и Сδ).
Как показано на рис. 12.6, генные С-сегменты преимущественно локализуются в 3’-конце хромосомы, V-сегменты — в 5’-конце. С-сегменты TCR содержат по 4 экзона (рис. 12.6), кодирующих внеклеточный С-регион, короткий шарнирный регион, трансмембранный сегмент и цитоплазматический хвост.

Структурная организация зародышевых генов антигенраспознающего рецептора Т-лимфоцитов  (TCR)

Co стороны 5’-конца локусов цепей TCR перед каждым V-сегментом локализуется ряд молекулярных структур, значимых в реанжировке генов — промотор для каждого V-гена (участок связывания РНК-полимеразы, обеспечивающей синтез РНК на ДНК), затем транслируемая лидерная последовательность L (Leader sequence) — фактически L-экзон, обеспечивающий правильное расположение полипептидной цепи в эндоплазматическом ретикулуме и ее правильную экспрессию на клеточной мембране, V-экзон, кодирующий V-сегмент, и, наконец, сам V-сегмент.
Несмотря на то, что в генетическом разнообразии связывающей функции рецептора важнейшую роль играют зародышевые V-гены, существуют дополнительные источники формирования множественности антигенного разнообразия TCR. Эти источники включают;
• множественность зародышевых генов: локус α-цепи TCR человека содержит, по разным данным, 42-100 V-сегментов и до 100 I-сегментов; локус β-цепи — до 67 V-сегментов, до 14 J-сегментов и два D-сегмента (рис. 12.6). Различные, рандомно осуществляемые варианты рекомбинации сегментов дают множественные варианты генетического разнообразия антигенраспознающих структур Т-клеток. Широким набором генетических структур характеризуются также γ- и δ-цепи TCR (рис. 12.6).
• сборку каждого пула, обеспечиваемую в результате различных комбинаций сегментов V-J и V-D-J;
• случайную димеризацию α- и β-цепей;
• разнообразие, создаваемое в результате соединения двух связываемых сегментов. Образующееся при этом разнообразие получило наименование соединительной множественности (junctional diversity).
Теоретический результирующий потенциал Т-клеточного репертуара в целом, включая соединительную множественность, оценивается разными авторами величиной 10в13-10в16. Однако фактический рецепторный репертуар Т-клеток характеризуется, по-видимому, меньшей величиной, сопоставимой с численностью клонов Т- и В-клеток отдельной особи, оцениваемой примерной величиной 2,5'10в7.