Главный комплекс гистосовместимости и репродукция

25.10.2015

Считалось, что плод в антигенном отношении чужероден матери (наследует половину генов отца), является природным аллотрансплантатом, беременность является иммунологическим парадоксом и патологии беременности, например, привычное невынашивание обычно рассматривалось с позиций высокой гистонесовместимости по продуктам генов MHC матери и отца. Предполагалось, что ситуация с привычным невынашиванием плода могла бы быть существенно более благоприятной в случае большей генетической совместимости супругов. На самом деле ситуация, как оказалось, была диаметрально противоположной. По современным представлениям, беременность представляет собой состояние временной иммунологической толерантности матери по отношению к а нтиген но чужеродному плоду. При этом различия по генам MHC между супругами создают необходимые условия для формирования гуморальных и клеточных факторов супрессии, определяющих нормальное внутриутробное развитие плода. Создаются также условия для физиологического проявления иммунологических функций и отторжения аллотрансплантата клеточными механизмами иммунитета, контролируемыми MHC класса I, для сохранения генетического полиморфизма популяции, являющегося основой ее выживания в современном, становящемся все более агрессивным по отношению к особи миру. Для иллюстрации роли идентичности антигенов MHC в патологии беременности Коненков В.И. приводит сведения о частоте встречаемости общих лейкоцитарных антигенов среди супружеских пар (табл. 12.3).

Главный комплекс гистосовместимости и репродукция

Как видно из таблицы, встречаемость общих антигенов MHC среди супружеских пар была существенно меньшей в группе лиц с физиологически протекающей беременностью. Сравнение числа совпадений для каждой пары в сравниваемых группах показало, что число совпадающих аллелей для супружеских пар с патологией беременности составляет 1,48 (частота выявления совпадений — 87,87%), для супружеских пар с физиологически протекающей беременностью — 0,66. Определение числа аллелей генов MHC установило, что количество пар с двумя и более общими антигенами для супругов с патологией беременности составляет 69,69%, для супругов с физиологической беременностью — 21,21% (табл. 12.4). Иначе говоря, у супружеских пар с привычным невынашиванием беременности частота наличия общих аллельных вариантов генов HLA значительно превышает таковое по сравнению с контрольными группами. По сведениям, представленным P.M. Хаитовым, при обследовании группы лиц с физиологически протекающей беременностью было установлено, что более чем в 50% случаев супружеские пары были полностью несовместимыми по генам HLA, около 2% пар были совместимыми по продуктам генов HLA класса I при полном отсутствии совместимости по антигенам HLA класса II.
Главный комплекс гистосовместимости и репродукция

В группе лиц с патологией беременности (привычное или идиопатическое невынашивание), наоборот, совместимость по антигенам HLA класса II регистрировалась более чем в 50% случаев, а совместимость по антигенам HLA класса I — в 26%. Существенно важным является то, что в новых браках у женщин с ранее регистрировавшейся патологией беременности формировалось состояние нормальной беременности.
При другой патологии репродукции — переношенной беременности — обнаруживаются аналогичные данные: в значительном числе случаев регистрировалась совместимость супругов по антигенам МНС, отсутствовала или была резко угнетена цитотоксическая активность Т-лимфоцитов так же, как и реакция несовместимости, определяемая в смешанной культуре лимфоцитов обоих супругов. Более того, были обнаружены конкретные специфичности комплекса HLA, повышенная частота или наличие которых положительно или отрицательно ассоциировалось с патологий беременности. Иначе говоря, сужение аллельного полиморфизма генов главного комплекса гистосовместимости резко ухудшало условия, определяющие физиологическое протекание беременности и нормальный процесс родоразрешения. Среди различных локусов МНС, контролирующих значимые для иммунологических реакций факторы, были описаны два — HLA-G и HLA-E, продукты которых экспрессируются на трофобласте и играют большую роль в регуляции процессов репродукции, контролируя активность естественных клеток-киллеров и цитотоксических Т-лимфоцитов. Была показана прямая зависимость характера протекания беременности от активности этих клеток.
Принципиально в животноводстве проблема патологии репродукции и сохранения полиморфизма в степени, достаточной для протекания нормальной беременности и нормального родоразрешения, может быть решена путем получения потомства с помощью метода трансплантации эмбрионов, т.е. с помощью пересадки оплодотворенной in vitro или in vivo яйцеклетки в матку, соответствующим образом подготовленной другой матери-реципиента. Эта методология используется все более широко. Однако в любом случае необходимо типирование антигенов MHC для подбора пар, в данных случаях сочетаний самка - самец и самка-донор — самка-реципиент.
Значение полиморфизма генов МНС, как важнейшего фактора осуществления иммунорегуляторных функций системы HLA, демонстрируют также многочисленные примеры нарушений развития и наследственных патологий в различных «замкнутых» популяциях — королевских семьях или в малых группах лиц, проживающих вследствие разных причин в условиях изоляции (малые изолированно проживающие этнические, в т.ч. реликтовые группы — например саамы, или отдельные религиозные секты). Такая же ситуация (повышенный уровень выхода гомозигот по аллелям отдельных генов МНС, наследственные заболевания, уродства развития) может иметь место и в племенном животноводстве при близкородственных скрещиваниях, проводимых с целью сохранения в потомстве какого-либо селекционируемого признака (надой молока и его жирность, длина волокна и качество шерсти, яйценоскость, тучность и пр.). В отличие от «управляемого разведения» в продуктивном животноводстве или близкородственных браков в человеческой популяции, заключаемых по материальным, психологическим или прочим соображениям, в «диком» животном мире используются биологические возможности сохранения генетического полиморфизма. Считается, что генетическое разнообразие вида и снижение инбридинга в популяции поддерживается с помощью одорантов, избирательно переносимых в мочу животных продуктами генов главного комплекса гистосовместимости класса I и распознаваемых, например у крыс и мышей, даже на уровне точковых мутаций.
Значимой патологией репродукции для домашнего животноводства является иммунологическое бесплодие, формируемое в результате постоянной сенсибилизации самки молекулами MHC одного и того же самца, экспрессируемыми на миелоидных и лимфоидных клетках, присутствующих в небольших количествах в эякуляте. Многократное спаривание самки с одним и тем же производителем может сопровождаться продукцией антиспермальных антител, препятствующих процессу оплодотворения, Воронин Е.С. и соавт. приводят данные, в соответствии с которыми смена производителя приводит к зачатию плода у-81% коров, ранее осеменявшихся, но не оплодотворявшихся.
Значимым фактором в формировании патологии беременности является воздействие на организм неблагоприятных факторов биологической, химической и физической природы. Вместе с тем функционирование генов главного комплекса гистосовместимости является тем мощнейшим и принципиально значимым фактором, который определяет и регулирует все те иммунологические процессы, которые определяют репродуктивные особенности конкретного организма. Как уже отмечалось, гены MHC контролируют качественность иммунного статуса организма, его реакции на различного рода инфекции — бактериальные, вирусные, грибковые и пр., способность отторгать генетически чужеродные клетки и ткани, представлять молекулы антигена антигенраспознающим лимфоцитам, распознавать молекулы чужеродности и регулировать протекание иммунологических реакций. Одним из примеров регистрируемых отражений качественности иммунного статуса является генетически контролируемый разный уровень различных факторов иммунитета у разных лиц, субпопуляций клеточных элементов и их функциональной активности.
Следует специально подчеркнуть, что роль генетических структур в контроле формирования системы иммунитета и ее функционирования отнюдь не исчерпывается приведенными примерами. Существует огромное множество генов, продукты которых играют существенную роль в поддержании генетического гомеостаза организма. Эти гены локализуются в различных участках разных хромосом и оказывают мощнейшее влияние как на формирование системы иммунитета в процессе онтогенеза, так и на иммунологическое реагирование особи в течение индивидуальной жизни.