Регуляторная роль иммуноглобулинов в продукции антител

25.10.2015

После достижения максимальных значений выработки антител в логарифмическую фазу параметры их продукции сохраняются в течение непродолжительного времени («фаза плато»), и затем следует заметное падение уровня синтезированных иммуноглобулинов («фаза снижения»). Это происходит вследствие элиминации антигена из организма и прекращения рекрутирования лимфоцитов в иммунный ответ, что сопровождается постепенным затуханием процесса выработки антител. После прекращения синтеза новых порций иммуноглобулинов их выведение из кровотока становится равным естественному темпу выведения антител. Динамика продукции антител, являющаяся производной двух величин — типа иммунизирующего антигена и генотипа иммунизируемой особи, определяется множеством регуляторных факторов, среди них значимая роль принадлежит регуляторному действию самих иммуноглобулинов.
Первые данные по изучению влияния комплекса антиген-антитело на продукцию антител датируются началом XX века. Ho лишь в 60-х годах прошлого века Ур и Бауманн четко продемонстрировали супрессивное действие на иммунный ответ пассивно введенных антител. Исследования Ханса Вигзелла показали, что чувствительность процесса выработки антител к пассивно вводимым иммуноглобулинам класса IgG (по существовавшей классификации 75-антител) падает со временем, прошедшим после иммунизации, однако существенное угнетение антителогенеза введенными антителами регистрируется даже через 40 дней после иммунизации животных антигеном. Эффект был специфическим (продукция антител спленоцитами мышей линии CBA к эритроцитам барана не подавлялась антисывороткой мышей линии CBA к эритроцитам кур) и регистрировался не ранее чем через 48-72 час. после инъекции животным антител. Впоследствии эффект подавления выработки антител пассивно вводимыми антителами был назван эффектом обратной связи (Feedback mechanism), а механизм, его индуцирующий, — механизмом изотипической регуляции иммунного ответа.
Последующие за этим многочисленные исследования по изучению синтеза антител разных классов (IgM, IgG, IgE) под влиянием различных антигенов и пассивно вводимых антител, выполненные на мышах, крысах, морских свинках, кроликах, курах и на других животных, в т.ч. и у человека, подтвердили факт выраженного иммунодепрессивного действия иммуноглобулинов на иммунный ответ, продемонстрировали специфичность эффекта обратной связи. Ингибирующее действие вводимых антител было наиболее сильным при их введении до инъекции антигена или при введении антител вместе с антигеном. Введение антител после иммунизации животных было менее эффективным, хотя и существенным. Так, по данным Мёллер, введение специфической антисыворотки через 24-48 час после иммунизации мышей эритроцитами барана сопровождалось 99%-ным снижением уровня антитело-продуцентов в селезенке животных. А при введении кроликам специфических антител через б или 8 дней после иммунизации животных гемоцианином фисурелли уровень продуцируемых антител снижался на 70-80%. Результаты одного из многих экспериментальных определений иммунодепрессивного действия отсроченных введений специфических IgG-антител на накопление продуцентов антител в селезенке мышей линии C57BL/6J показаны на рис. 11.15.

Регуляторная роль иммуноглобулинов в продукции антител

Супрессирующая активность антител, используемых для пассивного введения, и их аффинность возрастают со временем после иммунизации или после повторного введения антигена донорам.
Супрессия введенными антителами регистрируется как in vivo, так и в культуре in vitro. Исследование ингибирующего действия антител разных изотипов установило, что эффект супрессии иммунного ответа преимущественно развивают антитела класса IgG. Несмотря на то, что в значительном числе опытов действие антител класса IgM характеризовалось стимулирующим действием, в ряде случаев они проявляли супрессирующую активность.
При сравнении ингибирующего действия антител разных классов IgG-антитела оказываются значительно более активными по сравнению с IgM-антителами. Рис. 11.16 демонстрирует результаты экспериментов Н.К. Ерне по изучению действия пассивно вводимых антител классов IgG и IgM мышам после их иммунизации эритроцитами барана на число клеток в селезенке, продуцирующих антиэритроцитарные антитела. С увеличением дозы вводимых IgM-антител их стимулирующее действие возрастало, в этих же условиях опыта IgG-антитела демонстрировали возрастающее супрессирующее действие.
Регуляторная роль иммуноглобулинов в продукции антител

Исследование супрессирующей активности фрагментов антител установило, что F(аb’)2-фрагменты IgG-антител в 100-1000 раз менее эффективны по сравнению с активностью антител класса IgG, супрессирующее действие Fab-фрагментов менее выражено по сравнению с F(аb’)2-фрагментами.
В целом степень угнетения иммунного ответа под влиянием пассивно введенных антител определяется рядом факторов, включающих: тип и дозу иммунизирующего антигена, генотип животного, количество пассивно введенных антител, их класс и срок введения антител относительно иммунизации. Эффект в значительной степени зависит и от дозы инъецируемых антител — большие их дозы подавляли как первичный, так и вторичный ответ, малые дозы — лишь первичный ответ. Более того, при малых дозах антител, в частности класса IgM, наблюдается стимуляция иммунного ответа.
Считается, что пассивное введение IgxM-антител до введения антигена или вскоре после его инъекции сопровождается образованием комплекса антиген-антитело в зоне избытка антигена. Такие комплексы активно эндоцитируются и более эффективно стимулируют антителообразование по сравнению с нативным антигеном. Этому способствует взаимодействие Fc-фрагментов IgM-антител с Fсμ-рецепторами антигенпредставляющих клеток и регуляторных Т-лимфоцитов, стимулирующих продукцию антител к тимусзависимым антигенам, но не оказывающим влияния на антителогенез у животных с дефицитом Т-клеток.
Пассивное введение высокоаффинных антител класса IgG сопровождается формированием комплекса антиген-антитело в зоне избытка антител. Поскольку F(ab’)2-фрагменты IgG-антител существенно менее активны в подавлении иммунного ответа по сравнению с нефракционированными IgG-антителами, считается, что в этих реакциях значимая роль принадлежит не только F(ab’)2-, но и Fc-фрагментам. Взаимодействие Fc-фрагментов IgG-антител с ингибиторными Fc-рецепторами макрофагов и В-лимфоцитов — FcγRIIB (см. табл. 11.6) сопровождается выраженной ингибицией продукции антител — практически полностью подавляется образование IgM-антителообразуют их клеток, существенно угнетается и формирование клеток, продуцирующих антитела класса TgG. В развивающемся процессе ингибиции иммунного ответа молекулы антигена «сшивают» BGR В-лимфоцитов с антителами класса IgG, взаимодействующими с рецепторами FcγRIIB В-клеток. Формирующийся при этом сигнал индуцирует фосфорилирование цитоплазматической части рецептора — домена ITIM и каскадную активацию внутриклеточных ферментных систем, обеспечивающую прохождение внутриклеточного сигнала ингибиторного характера. Это сопровождается ингибицией клеточной активации, индуцируемой процессом «сшивания» антигеном мембранных молекул IgM и обеспечивающей формирование внутриклеточного активирующего сигнала в результате фосфорилирования домена ITAM и активации внутриклеточных ферментных систем. В ингибирующем действии IgG-антител важная роль принадлежит антиидиотипическим антителам, обеспечивающим коагрегацию FcγRIIB и BCR. Идитипическая регуляция иммунного ответа ингибиторного типа развивается и при взаимодействии идиотопа BCR, пространственно совпадающего с его активным центром, с антиидиотипическими антителами. Это препятствует распознаванию антигена антигенраспознающим рецептором В-клетки, ее активации и продукции антител.