Изоантигены эритроцитов системы резус

25.10.2015

Среди антигенных систем, после системы А, В, 0, наиболее частой причиной посттрансфузионных осложнений как при повторных переливаниях крови, так и у женщин, сенсибилизированных в процессе беременности, является система Резус, включающая 51 эритроцитарный антиген. Гены, кодирующие антигены этой системы, открыли в 1939 г. П. Левин и Р. Стетсон, антигены экспрессируются также на эритроцитах обезьян Macaca rhesus, антитела к которым агглютинировали эритроциты человека. Именно поэтому их назвали резус-антигенами (Rh) в 1940 г. К. Ландштейнер и А. Винер, работавшие с этими обезьянами при изучении эритроцитарных изоантигенов. Основные отличия системы Резус от системы А, В, 0 заключаются в том, что антигены А, В, 0 определяются в биологических жидкостях, тогда как антигены Rh в таких жидкостях отсутствуют. Антитела против изоантигенов системы А, В, 0 являются естественными, тогда как антирезусные антитела образуются во время беременности, при попадании резус-положительных эритроцитов плода в организм резус-отрицательной самки. Антирезусные антитела являются иммунными.
После антигенов систем А, В, 0 и Резус наибольшую клиническую значимость имеют антигены систем Келл, Даффи, MNS и др., однако антигенность компонентов этих систем по сравнению с антигенами систем A, В, 0 и Резус существенно меньшая.

Природа антигенов системы резус

Среди известных более 50 антигенов системы Rhesus (Rh) наиболее иммуногенными, а следовательно, и имеющими наибольшее клиническое значение, являются антигены D, С, Е, с и е (классификация Е. Фишера и Р. Рейса), контролируемые двумя высокогомологичными тесно сцепленными локусами генов 1-й хромосомы — RhD (экспрессии антигена D) и RhCE (экспрессия антигенов Ce и Ее). Среди этих антигенов наибольшей иммуногенностью характеризуется антиген D, поэтому он был назван антигеном Rh, его обозначение используется для обозначения Rh-положительных лиц. Среди жителей Европы он выявляется на эритроцитах 85% людей, 15% лиц являются Rh-отрицательными, Антиген d на эритроцитах Rh-положительных лиц не определяется, но обнаруживается на эритроцитах Rh-негативных особей. В связи с этим антиген d фактически является маркером Rh-негативных лиц. Иммуногенность других антигенов системы Резус убывает в ряду D>C>E>c>e. Экспрессия антигена С обнаруживается на эритроцитах 70% лиц, С — на эритроцитах 30% лиц, с — 85%, е — 97%. Помимо эритроцитов антигены системы Резус обнаружены в клетках фиксированных тканей человека — печени, почек, селезенки, надпочечников, слюнных желез, поджелудочной железы, мышцы сердца, пищевода, желудка, раковых опухолей человека.
Антитела к антигенам системы резус и эритобластоз новорожденных

Антитела к антигенам Rh, как и к антигенам системы А, В, 0, образуются при переливаниях крови, несовместимой по Rh-антигенам, а также при беременности в результате иммунизации Rh-негативной матери эритроцитами Rh-положительного плода. Образование таких антител возможно и при пересадках аллогенных тканей. Однако поскольку при пересадках тканей наибольшую роль в судьбе аллотрансплантата играют антигены главного комплекса гистосовместимости, а переливания Rh-несовместимой крови в клинической практике фактически исключены, наибольшую клиническую значимость имеет несовместимость матери и плода по антигенам системы Резус. Такая ситуация имеет место в тех случаях, когда мать и отец характеризуются, соответственно, как Rh- и Rh+. Плод, наследуя Rh-антигены отца, несовместим по Rh-антигенам с матерью, не имеющей таких антигенов. В результате эритроциты плода или антиген разрушенных эритроцитов, попадая в кровь матери, например вследствие родовой травмы, индуцируют образование анти-Rh-антител. Как отмечалось выше, эти антитела относятся к классу IgG, способны проникать через плаценту. При первой беременности сенсибилизация матери Rh-антигенами плода практически незначима для немедленной массивной продукции анти-Rh-антител. Однако при повторных беременностях против антигенов Rh продуцируется большое количество антител, которые проникают через плаценту, транспортируются в кровь плода и атакуют его зрелые эритроциты. Вследствие их гемолиза кровь плода остается насыщенной незрелыми эритроцитами — эритробластами. В результате происходящих процессов развивается общий отек плода, желтуха, анемия. В тяжелых случаях возможен летальный исход или рождение ребенка с симптомами тяжелой гемолитической болезни (эритробластоза).
Вместе с тем несмотря на то, что достаточно большое количество женщин являются Rh-отрицательными, возможность указанного исхода не очень велика, по имеющимся данным около 10% от теоретически вероятного. Это объясняется несколькими причинами. Во- первых, попадание эритроцитов плода в кровь матери в количествах, достаточных для образования антител к антигенам Rh, происходит не так уж часто. Во-вторых, вследствие генетических причин (отсутствие соответствующего гена или наличие слабого гена иммунного ответа), не все матери являются сильно реагирующими на данный конкретный антиген и могут относиться к слабо- или к нереагирующему на антигены Rh генотипу. В-третьих, если отец гетерозиготен по антигену Rh (т.е. наследовал резус-отрицательный ген одного из своих родителей), то дети являются резус-положительными лишь в 50% случаев. В-четвертых, примерно в 20% случаев предсуществующие антитела матери, например группы 0 (I), атакуют Rh+ эритроциты плода и лизируют их, если они относятся к группам А, В или AB системы А, В, 0. В этом случае устраняются эритроциты плода, способные индуцировать образование антител к антигенам Rh. Наконец, немаловажным обстоятельством является то, что первая беременность очень редко приводит к болезни плода. Чаще всего осложнения наступают при второй, а иногда и при третьей беременности.
Следует отметить, что гемолитическая болезнь новорожденных — не единственный пример нарушения нормального процесса беременности вследствие сенсибилизации матери клетками плода. Е.А. Зотиков приводит примеры нейтропении (врожденная нейтропения или агранулоцитоз) и транзиторной тромбоцитопении новорожденных, индуцированных описанными выше механизмами. В первом случае заболевание индуцировалось в результате сенсибилизации матери лейкоцитами плода. Образованные антилейкоцитарные антитела при повторных беременностях проходят через плаценту, оказывают цитопатогенное действие на нейтрофилы крови плода и подавляют кроветворную функцию костного мозга. Другие антитела матери реагировали с антигенами гистосовместимости плода, экспрессируемыми на всех клетках белой крови — нейтрофилах, моноцитах, тромбоцитах, лимфоцитах, а также на клетках всех органов и тканей. Нейтропения новорожденных характеризовалась транзиторным характером с частыми проявлениями инфекционных заболеваний — флегмонами, гастроэнтеритами, бронхопневмониями и др. Во втором случае заболевание новорожденных было следствием сенсибилизации матери во время беременности антигенами плода, индуцировавшими образование как лимфоцитотоксических, так и антитромбоцитарных антител, поражающих форменные элементы крови плода, в первую очередь тромбоцитов. Наконец, как отмечалось выше, гемолитическая болезнь новорожденных может быть следствием несовместимости матери и плода но антигенам системы А, В, 0.
Диагностика и профилактика гемолитической болезни

Для определения уровня антител после родов и во время последующей беременности ставят серологическую реакцию с использованием сыворотки Rh-негативной матери и эритроцитов Rh-позитивного плода. Взаимодействие антиген-антитело в титре 1:16 считается диагностически значимым.
Антитела к антигенам Rh характеризуют двумя типами — полными и неполными. Полные антитела эффективно агглютинируют или лизируют эритроциты Rh-позитивных лиц. Такие антитела относятся к классу IgM, выявляются у 50% матерей, родивших детей с эритробластозом. У остальных антитела прикрепляются к поверхности чувствительных к ним эритроцитов и блокируют действие полных антител. По другим данным, в 53% сывороток матерей обнаруживаются полные антитела, в 24% — неполные и в 15,8% — смесь обоих типов антител. Считают, что неполные антитела характеризуются относительно низким сродством к антигенной детерминанте, относятся к классу IgG, при гемотрансфузиях имеют большую значимость по сравнению с полными антителами. Неполные антитела определяют с помощью метода Кумбса, используя антисыворотку к иммуноглобулинам класса IgG. В этом случае антисывороточ-ные антитела будут взаимодействовать с неполными антителами, связанными с поверхностью Rh-позитивных эритроцитов. Антирезусные антитела, помимо сыворотки, могут определяться в небольших количествах в молоке рожениц.
Для профилактики гемолитической болезни новорожденных матери непосредственно после рождения первого ребенка (обычно в первые 2 суток) вводят внутривенно 150-300 мкг препарата человеческих иммуноглобулинов класса IgG против Rh (D) антигенов. Введение антител сопровождается разрушением и выведением из кровотока матери эритроцитов плода, вследствие чего антитела против антигенов системы Резус не образуются, и вторая беременность протекает без осложнений. По свидетельству Р.B. Петрова, гемолитическая болезнь новорожденных — это болезнь, единственный метод диагностики которой иммунологический, так же, как и эффективный метод предупреждения которой тоже иммунологический. Это болезнь, искорененная иммунологией.