Антигены и условия, определяющие их иммуногенность

25.10.2015

Поступающие в организм экзогенные антигены представляют собой огромное количество разных соединений с разнообразной структурой. Антигенами являются белки, полипептиды, полисахариды, липополисахариды, липопротеины, отдельные синтетические высокополимерные соединения и т.д. Антигены включают отдельные, химически очерченные вещества типа очищенного кристаллического яичного или бычьего сывороточного альбумина и в то же время сложные по строению препараты, такие как вирусы, бактерии, простейшие, грибы, гельминты, гистологически различные типы клеток или их структурные компоненты, собирательно также именуемые антигенами.
Формирование иммунного ответа определяется не только поступлением антигена в организм, но и его распознаванием рецепторным аппаратом клетки, включая TCR и BCR лимфоцитов. Этот процесс развивается в результате распознавания не всей молекулы антигена, а небольших его химических группировок, называемых эпитопами или антигенными детерминантами. При поступлении антигена в организм образуется столько разных типов антител, сколько имеется в антигене детерминант разной структуры, доступных распознаванию антигенраспознающими рецепторами лимфоидных клеток. Иначе говоря, к каждому структурно отличному эпитопу образуется комплементарное ему антитело, специфически взаимодействующее только с данным эпитопом или эпитопом одинакового с ним строения.
Объем отдельного эпитопа составляет 2-3 нм3, длина — 2,4 нм (7-15 аминокислотных остатков, в случае углеводов — 6 моносахаридных остатков), молекулярная масса — 0,6-1,0 кД. Эти молекулы определяют специфичность антигена — линейного или глобулярного, его отличия от других антигенов, взаимодействуют как с антигенраспознающими рецепторами лимфоцитов, так и с антителами против данного конкретного антигена, вырабатываемыми этими клетками. Молекулярные структуры меньшей величины антигенными свойствами не обладают. Примерная величина эпитопа различных антигенов показана в табл. 7.1.

Антигены и условия, определяющие их иммуногенность

Разные антигены имеют различное количество эпитопов. Так, яичный альбумин включает 5 эпитопов, дифтерийный токсин — 8, тиреоглобулин — 40, вирус табачной мозаики — 650, лимфоцит — около 10в3. Число эпитопов, связавших максимальное количество молекул антител, характеризует валентность антигена (табл. 7.2). Обычно валентность увеличивается с увеличением молекулярной массы антигена. Так, яичный альбумин кур имеет молекулярную массу 43-44 кД, дифтерийный токсин — 70 кД, тиреоглобулин — 650 кД, гемоцианин — 6500 кД, вирус табачной мозаики — 40000 кД. Однако валентность не является точным критерием, отражающим количественный состав эпитопов. Их количество может быть большим за счет участков, локализующихся внутри глобулы, образуемой цепями белкового антигена и не доступных для антител. Отдельный эпитоп одного и того же строения, локализованный на разных антигенах, характеризуется одной и той же специфичностью, эпитопы различного строения одной и той же молекулы антигена проявляют различную специфическую активность (рис. 7.1). Именно поэтому, несмотря на комплексность строения, многие соединения, собирательно именуемые антигенами, характеризуются высокой степенью специфичности. Например, антитела против В-лимфоцитов в присутствии комплемента лизируют только В-лимфоциты, не оказывая никакого действия на другие клетки — дендритные, макрофаги, T- или NK-лимфоциты. Исключение составляют так называемые перекрестно реагирующие антигены, включающие эпитопы сходного строения.

Одним из наиболее ярких примеров перекрестного реагирования антигенов является реакция эритроцитов барана с антисывороткой кроликов, иммунизированных антигенами разных органов морских свинок (печени, почек, надпочечников, мозга и др., но не крови или костного мозга), лошади или кошки (взвесь клеток почки). Эта реакция была зарегистрирована Фореманом в 1911 г., а перекрестно реагирующий антиген был назван форсмановским антигеном. Последующие исследования показали, что форсмановский антиген обнаруживается в разных тканях и в крови собак, кошек, цыплят, черепахи; у морских свинок содержится во всех тканях, но не на эритроцитах; у овец выявляется только на эритроцитах, обнаружен также у ряда микробов. Основной частью форсмановского антигена является углевод.
Феномен перекрестного реагирования антигенов является важным, поскольку общеизвестны многочисленные факты выявления общих (перекрестно реагирующих) антигенов млекопитающих и микроорганизмов. Иммунизация такими антигенами может сопровождаться как развитием аутоиммунных поражений, так и формированием ареактивности организма к вводимым микробным антигенам, например в составе вакцин, или отсутствием протективного эффекта вакцинирующих препаратов. Перекрестное реагирование антигенов чревато и другими осложнениями, например возможностью ускоренного отторжения трансплантата или длительной персистенцией микробов в организме, обеспечивающей хронизацию инфекционного процесса.

Диаметрально иным процессом является эффект конкуренции антигенов, т.е. отсутствие иммунологической реакции или ее заметное снижение на антиген или антигенную детерминанту при введении в организм другого антигена или другой детерминанты. Этот эффект впервые описали L. Michaelis и F. Friedberger, существенный вклад в изучение феномена внесли работы M.J. Taussig и соавторов. Различают три формы конкуренции антигенов — внутримолекулярную, межмолекулярную и последовательную.
Внутримолекулярная форма конкуренции антигенов. При этой форме конкурирующие антигены или детерминанты антигена локализуются на одной молекуле антигена. В качестве примера приводится иммунизация животных, в частности кроликов, иммуноглобулинами класса IgG. Введение антигена сопровождается продукцией антител против фрагмента Fe молекулы IgG, по антитела против Fab-фрагментов, располагающихся на этой же молекуле иммуноглобулина, не вырабатываются. Однако Fab-фрагмент иммуногенен, иммунизация животных только этим фрагментом приводит к выраженной продукции специфических анти-Fab-антител.
Эффект внутримолекулярной конкуренции антигенов может быть проиллюстрирован и на другом примере: иммунизации мышей линии С3Н синтетическим полипептидным антигеном (Phe,G)-Pro-L. При такой иммунизации антитела к аминокислотному фрагменту Phe,G не вырабатываются, однако при иммунизации животных другим антигеном — (Phe,G)-A-L наблюдается высокий уровень выработки антител к фрагменту Phe,G.
Межмолекулярная форма конкуренции антигенов развивается в том случае, когда конкурирующие эпитопы антигена локализуются на разных молекулах. Показано, например, что иммунизация животных смесью Fab- и Fc-фрагментов, полученных при расщеплении молекулы кроличьего IgG папаином, приводит к угнетению продукции антител против Fe-, но не Fab-фрагмента IgG. Выраженность эффекта конкуренции зависит от соотношения в смеси конкурирующих антигенов, изменяя это соотношение, можно добиться значительного снижения выраженности эффекта конкуренции.
Последовательная форма конкуренции антигенов является разновидностью м еж молекулярной конкуренции, регистрируется при последовательной иммунизации животных разными антигенами. Например, при иммунизации животных эритроцитами барана и через 4 дня — эритроцитами лошади регистрируется торможение антителогенеза против эритроцитарных антигенов лошади и продукция бараньих антиэритроцитарных антител. В случае иммунизации таких животных только эритроцитами лошади наблюдается продукция специфических антител против лошадиных эритроцитов в высоких титрах. Антиген, индуцирующий подавление иммунного ответа к другому антигену, называется доминантным антигеном. Различные формы конкуренции антигенов детально разобраны Р.В. Петровым и P.M. Хаитовым в монографии «Искусственные антигены и вакцины».
Наличие большого количества эпитопов на молекуле антигена определяет их различный вклад в активацию иммунного ответа, индуцируемого данным антигеном. Наиболее значимы из них так называемые иммунодоминантные эпитопы, расположенные на внешней поверхности антигена, ориентированные во внешнюю среду и обладающие гидрофильностью (не иммунодоминантные эпитопы с гидрофобной активностью обычно локализуются в глубине молекулы антигена). Именно иммунодоминантные эпитопы вызывают наибольшую стимуляцию иммунного ответа. При утрате антигеном такой группировки, иммунодоминантным становится другой эпитоп. Группы эпитопов, определяющие иммунологическую специфичность антигена, называют детерминантными группами. Химический состав и структурные особенности строения элементов детерминантной группы оказывает решающее влияние на специфичность иммунологического ответа ко всей молекуле антигена. В целом иммунный ответ определяется его зависимостью от численности эпитопов и возрастает с увеличением их числа.
Антигены, вызывающие развитие иммунного ответа и реагирующие с образованными против них антителами, именуются полными антигенами. Вместе с тем имеются антигены, неспособные индуцировать иммунный ответ, в частности выработку антител, но реагирующие с выработанными против них антителами. Такие антигены называются неполными или гаптенами. Иммунный ответ против гаптенов развивается только при их соединении с высокомолекулярными антигенами. Термин «гаптен» ввел К. Ландштейнер в 1921 г. Гаптенами являются липиды, нуклеиновые кислоты, отдельные полисахариды, такие типы органических соединений, как тринитрофенильные или пикриловые группы, фениларсонат, многие углеводы, отдельные лекарственные средства — бензилпенициллиновая кислота в виде продукта распада парентерально вводимого пенициллина, амидопирин, фенолфталеин и др. Гаптены, способные соединяться с организменными белками in vivo, например лекарственные средства, были названы проантигенами.
Способность антигенов создавать иммунитет характеризует их иммуногенность. Помимо иммуногенности антигены характеризуются антигенностью, т.е. качественной способностью вызывать иммунный ответ той или иной величины, и специфичностью, отличающей один антиген от другого. Так, например, иммунизация в одних и тех же условиях опыта мышей линии C57BL/6J оптимальными дозами микробных антигенов (Leptospira canicola) или эритроцитов барана показала существенно большую антигенность микробных антигенов — при введении животным лептоспир максимальный титр специфических противолептоспирозных антител в сыворотке мышей составлял 1:4096 (log, 12), при введении эритроцитов барана максимальный титр специфических антиэритроцитарных антител равнялся 1:256 (Iog2 8). С помощью синтетических аминокислотных иммуногенов доказано, что замена всего лишь одной аминокислоты в молекуле антигена влечет за собой изменение его специфической активности.
Гаптены, как уже отмечалось, обладают антигенностью, они чужеродны для организма, однако они не способны индуцировать образование антител без конъюгации (без соединения) с белковым носителем, т.е. не обладают иммуногенностью (рис. 7.2).

Соединение белка с гаптеном или другим антигеном, формирующее новую иммунологическую специфичность, получило название конъюгированного антигена. Белок в составе конъюгированного антигена называется носителем. При использовании конъюгата носитель-гаптен антитела вырабатываются трех типов: против высокомолекулярного носителя, против низкомолекулярного неиммуногенного гаптена и против трансформированного участка молекулы, образованного в результате конъюгации носителя и гаптена. Как уже отмечалось, в случае разных носителей, конъюгированных с одним и тем же гаптеном, вырабатываемые антитела имеют одну и ту же антигаптенную специфичность и различную специфичность против разных конъюгатов гаптен-носитель. Различная иммуногенность таких конъюгатов свидетельствует о том, что эти молекулы (гаптен и носитель) распознаются разными антигенраспознающими структурами. Считается, что носитель распознается антигенраспознающими рецепторами Т-лимфоцитов, гаптен — В-лимфоцитов. Эпитопы конъюгата, образованного соединением двух белков, распознаются антигенраспознающими рецепторами Т-лимфоцитов.
Исследование специфичности иммунного ответа к конъюгатам гаптенноситель при его тестировании с помощью разных молекул, содержащих один и тот же носитель, но разные по строению гаптенные группировки, или одинаковые гаптены, но иные носители, равно как и конъюгаты, отличающиеся от использованных в качестве иммуногенов, внесло важный вклад в учение об антигенах. Оказалось, что специфичность антигена зависит от целого ряда его структурных особенностей — стереоизомерии детерминантных групп, их положения (орто-, пара- и метааминофениларшновые кислоты определяют наличие различных по специфичности антигенов), особенностями самой химической группировки в анализируемом конъюгате (бензольное кольцо с остатками ASO3Н2 или SO3H обеспечивает конъюгату разные специфичности).
Совершенно очевидно, что свойства антигенности и иммуногенности проявляются только молекулами, обладающими свойством чужеродности, т.е. способностью индуцировать развитие иммунного ответа — еще одним качеством, характеризующим антигены. Определение антигена как чужеродного имеет особую значимость для иммуногенов собственного организма. Их введение другим особям индуцирует развитие иммунного ответа, поскольку они являются для них чужеродными антигенами. Однако эти иммуногены не являются чужеродными для собственного организма и не вызывают развитие иммунного ответа. Иммунный ответ в собственном организме они вызывают или в результате прорыва барьерных образований (например гематоэнцефалического) и иммунизации собственного организма антигенами забарьерных тканей или в результате мутаций, обеспечивающих изменение антигенного строения молекул собственного организма, В этих случаях антигены становятся аутоантигенами, чужеродными для собственного организма и вызывающими формирование иммунного ответа с развитием аутоиммунных поражений. Антигенная специфичность белков изменяется и при разного рода воздействиях, влияющих на их структуру, например в результате действия восстанавливающих веществ или прогревания, приводящего к денатурации белковой молекулы. Вместе с тем денатурация повышает антигенность белков, а корпускулярные антигены характеризуются большей антигенностью по сравнению с растворимыми антигенами.
Несмотря на высокую значимость указанных критериев в развитии иммунного ответа на вводимые антигены, имеется ряд параметров, оказывающих существенное влияние на антигенность иммунизирующих молекул. Так, антигенность белков возрастает по мере увеличения филогенетических различий между донором антигена и иммунизируемым им реципиентом. Считают, например, что титры антител, продуцируемые в ответ на введение сывороточных белков лошади, характеризуются меньшей величиной у тарпана и осла (как и лошадь, непарнокопытные) по сравнению с мышами, крысами или морскими свинками (грызуны). Еще более трудной задачей является индукция синтеза антител при межпородных иммунизациях животных одного и того же отряда, например при введении сывороточных белков овец алтайской породы овцам ставропольской, и наоборот. Помимо филогенетических отличий антигенность белков в существенной степени зависит от их функциональных особенностей. У. Бойд полагает, что белки с одинаковыми функциями у животных разных видов обладают сходными химическими свойствами. Это обстоятельство накладывает отпечаток на антигенные свойства таких молекул. В качестве примера сравнивается антигенность разных молекул одних и тех же животных — гемоглобина, выполняющего у всех млекопитающих одну и ту же функцию, и более специализированных белков плазмы крови. Так, гемоглобин лошади является слабым антигеном для кроликов, хотя лошадиные белки плазмы вызывают у кроликов сильный иммунный ответ.
Как уже отмечалось, важным критерием антигенности молекулы является ее молекулярная масса. Несмотря на то, что отдельные иммуногены имеют низкую молекулярную массу (450 дальтон арсанил-N-ацетил-DL-тирозина), полагают, что в целом молекулы с молекулярной массой менее 1000 дальтон не проявляют способности к индукции иммунного ответа без присоединения их к белковому носителю. По данным Ф. Гауровица, антигенными свойствами обладают белки с молекулярной массой выше 10000 дальтон. В этих случаях иммунный ответ может быть индуцирован без использования адъювантов. Белки меньшей молекулярной массы слабо антигенны. Для индукции выраженного иммунного ответа их вводят в смеси с адъювантами, например Фрейнда (смесь минерального масла и эмульгаторов, в которую добавляют маловирулентные микобактерии; неполный адъювант Фрейнда микобактерии не содержит). Белки высокой молекулярной массы, например полимерный жгутиковый антиген (флагеллин) с молекулярной массой 20 тыс. кД, являются сильными антигенами. Иначе говоря, антигенность молекул возрастает с увеличением их мол. массы. Считается, что связь антигенности и молекулярной массы антигена обусловлена как наличием в нем антигенных детерминант (эпитопов), число которых увеличивается с увеличением размеров молекулы, так и более эффективным захватом, поглощением и фрагментацией антигена, как первичных этапов его представления хелперным T-клеткам.
Однако молекулярная масса молекулы — не единственный критерий антигенности. Так, например, аминокислотный гомополимер даже при наличии высокой молекулярной массы фактически не проявляет антигенных свойств (поли-L-лизин индуцировал реакцию гиперчувствительности замедленного типа — ГЗТ лишь у части морских свинок, но выработка антител отсутствовала). Иммунный ответ у разных видов млекопитающих отсутствовал и при использовании других гомополимеров, например поли-L-тирозина или поли-L-глутаминовой кислоты. Это понятно. Аминокислотный гомополимер даже при использовании его длинной цепи не способен создать структуру, характеризующуюся чужеродностью по отношению к иммунизируемой особи. Сополимеры из двух аминокислот были антигенными для части беспородных морских свинок и части беспородных кроликов, но не для мышей, крыс и человека. Сополимеры из трех или четырех аминокислот индуцировали формирование иммунного ответа у всех исследованных животных: морских свинок, кроликов, человека.
Характеристика антигенов с помощью различных аминокислотных полимеров привела к обнаружению и других параметров, определяющих их антигенность. Так, гибкие сополимеры глутаминовой кислоты и лизина иммунный ответ индуцировали, однако четко прослеживалась зависимость антигенности молекулы антигена от жесткости его структуры (способности сохранять определенную конфигурацию молекулы). Была установлена также зависимость антигенности от оптической изомерии молекулы — полипептиды, сконструированные из правовращающих D-аминокислот, не проявляли антигенных качеств или были слабо антиногенными. Они не реагировали с антителами, полученными против сополимеров L-амино-кислот. Левовращающие, L-аминокислоты, наоборот, были антигенными. Полученные против них антитела реагировали с конъюгатами, включающими D-сополимер, Использование других структур, таких как D- и L-винная кислота, содержащих два асимметричных атома углерода, показало, что антитела способны различать эти два изомера так же, как отличать их от «внутренне компенсированной» мезовинной кислоты (табл. 7.3).
Детальное сравнительное изучение иммуногенности D- и L-аминокислотных полимеров установило, что в низких дозах правовращающие и левовращающие аминокислотные полимеры были иммуногенными. Оказалось, однако, что D-полипептиды индуцировали иммунный ответ зависимым от дозы антигена образом только до определенной дозы (0,3-0,6 мг). В больших дозах (2-20 мг) их способность индуцировать иммунный ответ утрачивалась, регистрировался иммунологический паралич. Более того, повторные введения D-антигена не только не усиливали иммунный ответ, но наоборот, отменяли начавшийся процесс антителообразования. Было заключено, что плохие иммуногены стимулируют иммунный ответ в малых дозах, но в больших индуцируют иммунологический паралич. B отличие от правовращающих аминокислотных полимеров L-изомеры были иммуногенными во всех испытанных дозах, их повторные введения индуцировали типичный иммунный ответ вторичного типа. Анализ полученных данных привел авторов к заключению о гораздо более высокой способности D-изомеров индуцировать иммунологический паралич (в 50-1000 раз) по сравнению с L-изомерами.

Исследование антигенности L-аминокислотных полимеров зарегистрировало также усиление их антигенности в результате включения в молекулу полимера ароматических аминокислот. Полимеры, которые их не содержали, вызывали меньшую продукцию антител. Включение в молекулу полимера аланина усиливало антигенность, фенилаланин и тирозин были одинаково эффективными, однако зависимость между количеством вырабатываемых антител и количеством ароматических аминокислот, включенных в молекулу антигена, отсутствовала.
Следует отметить, однако, что даже при наиболее оптимальном сочетании разного рода параметров, определяющих высокую антигенность антигена, иммунный ответ на такую молекулу может быть весьма небольшим или даже отсутствовать. Дело в том, что иммунологическая реактивность организма находится под генетическим контролем (см. ниже), и та или иная его выраженность определяется функционированием генов иммунного ответа. Отсутствие гена, контролирующего иммунологический ответ к конкретному антигену, или недостаточно эффективное его функционирование приводит к отсутствию ответа на данный антиген или к его небольшой выраженности. Поскольку распознавание антигена рецепторным аппаратом клетки является высокоспецифическим, замена даже одной аминокислоты в составе иммуногена, как отмечалось выше, может кардинальным образом изменить величину ответа на модифицированный антиген.
В зависимости от участия вспомогательных тимических клеток (Т-хелперов) в процессе индукции иммунного ответа, в частности продукции антител, антигены подразделяются на тимусзависимые и тимуснезависимые. Тимусзависимые антигены не индуцируют антителообразование у тимэктомированных животных, однако при трансплантации бестимусным животным Т-лимфоцитов, выделенных от половозрелых особей, ответ на тимусзависимые антигены нормализуется. В отличие от этого выработка антител на тимуснезависимые антигены развивается как у животных с нормально функционирующим тимусом, так и у животных с его выключенной функцией (тимэктомированные животные или животные с врожденным отсутствием тимуса — мыши nude с мутацией nu/nu). Иначе говоря, развитие иммунного ответа на тимусзависимые антигены требует участия в этом процессе клеток тимического происхождения, т.е. Т-лимфоцитов. Тогда как ответ на тимуснезависимые антигены развивается без участия Т-лимфоцитов, их присутствие не является обязательным.
Среди тимуснезависимых антигенов различают два типа — тимуснезависимые антигены класса I (TI-1) и тимуснезависимые антигены класса II (TI-2). Первые из них (TI-I) характеризуются как митогенные субстанции для В-клеток, проявляют способность активировать зрелые и незрелые В-лимфоциты, включают ЛПС, О-антиген грамотрицательных бактерий, туберкулин, конъюгат динитрофенила (ДНФ) с ЛПС или с антигенами бруцелл и др. Вторые (TI-2) активируют только зрелые В-клетки (преимущественно В1-лимфоциты фенотипа CD5), включают очищенные полисахариды, конъюгаты ДНФ с фиколлом, декстраном или леваном и др. Критерием иммунного ответа на такие антигены являются мыши с мутацией xid (X-linked immunodeficiency), определяемой недостаточностью сигналпроводящей молекулы — продукта гена Btk, экспрессируемого на Х-хромосоме. Оказалось, что мыши с такой мутацией отвечают на тимусзависимые антигены и на антигены TI-1 и не отвечают на антигены TI-2. Другим критерием ответа на тимуснезависимые антигены является чувствительность животных к циклоспорину А. Показано, что В1-лимфоциты, отвечающие на антигены TI-1, и В2-лимфоциты резистентны к действию иммуномодулятора, тогда как BI-лимфоциты, отвечающие на антигены TI-2, были высокочувствительными к препарату.
Определение тимической зависимости антигенов от их оптической изомерии обнаружило, что полипептиды, сконструированные из правовращающих D-аминокислот, были тимуснезависимыми, тогда как полимеры, включающие левовращающие L-аминокислотные остатки, были тимусзависимыми. Особенности иммунного ответа на D-аминокислотные полимеры заключаются также в необычности его генетического контроля. Так, гены иммунного ответа мышей, контролирующие ответ на L-аминокислотные полимеры, как правило, сцеплены с комплексом гистосовместимости Н-2. Гены же, контролирующие иммунный ответ на D-аминокислотные полимеры, не сцеплены ни с комплексом гистосовместимости Н-2, ни с Х-хромосомой, ни с генами, контролирующими аллотип иммуноглобулина.
Несмотря на указанные особенности строения иммуногенов, определяющих выраженность иммунного ответа, единой классификации антигенов не существует. Их подразделяют по растворимости — растворимые и корпускулярные (нерастворимые); по происхождению — лейкоцитарные, лимфоцитарные, тромбоцитарные, эритроцитарные, клеточные, сывороточные, микробные, бактериальные, раково-эмбриональные и т.д.; по зависимости от применяемых процедур - трансплантационные; по зависимости от кодирующих генетических структур - антигены главного комплекса гистосовместимости, и т.д. Совершенно очевидно, что каждая из этих градаций не является окончательно определяющей особенность и тип используемого антигена. Так, например, аллергены подразделяются на микробные, инсектные, бытовые, производственные, пищевые и т.д. В то же время микробные антигены могут характеризоваться как бактериальные, вирусные и т.д. В свою очередь бактериальные антигены, например, могут относиться к антигенам грамположительных и грамотрицательных бактерий и т.п. Необходимо отметить также, что один и тот же антиген, в зависимости от той или иной градации, может определяться различными признаками. Так, трансплантационный антиген может характеризоваться как экзогенный, корпускулярный, тканевый, лейкоцитарный, тромбоцитарный, лимфоцитарный и т.д. Каждая из указанных выше градаций применяется в зависимости от условий использования антигена или целей проводимых работ. В табл. 7.4 приведены устоявшиеся определения ряда наиболее часто использующихся антигенов.

Наряду с указанными терминологическими особенностями разных антигенов используют также наименования антигенов, выделенных из разных органов — органоспецифические, из разных тканей — тканеспецифические; характеризующие стадии развития тканей и органов в эмбриогенезе — стадиоспецифические; определяющие отличия антигенов особей одного вида от таковых другого — видоспецифические; отличающие особи или группы особей от других особей или групп особей в пределах вида — изоантигены; дифференцирующие одни группы особей от других групп особей в пределах вида — группоспецифические; отличающие полисахариды капсулы микробов разных типов одного и того же вида, например пневмококков, вызывающих крупозное воспаление легких (Diplococcus pneumoniae тип I, тип II, тип III и т.д., в целом около 75 различных антигенных групп) — типоспецифические.
В различных областях фундаментальной и прикладной иммунологии все большее применение получают искусственные антигены, т.е. антигены, полученные в результате химического синтеза структур по принципу природных или неприродных аналогов. Такие антигены именуют также синтетическими.
Искусственные, или синтетические, антигены широко используются в исследованиях факторов, определяющих иммуногенные и антигенные свойства конструируемых структур, в изучении механизмов иммунного ответа в норме и патологии (аллергии, аутоиммунные реакции и др.), его генетического контроля, иммунологической толерантности и др. Искусственные, или синтетические, антигены применяют в качестве эффективных диагностикумов и при производстве вакцин с повышенными иммуногенными свойствами. Преимущества применения синтетических антигенов заключаются в безопасности производства вакцин и диагностикумов, включая промышленное, в чистоте получаемых препаратов и отсутствии в них балластных примесей, особенно в вакцинах, получаемых традиционным способом, многие из которых характеризуются нежелательными побочными реакциями. Особенно важным качеством синтетических антигенов является их известный и постоянно воспроизводимый состав. Производство таких антигенов не требует соблюдения многочисленных условий и применения реактивной и инструментальной базы, которые характерны для работ с культурами микробов. Считается, что современный уровень развития молекулярно-генетических исследований в области иммунологии и химии биоорганических соединений создает реальную основу для воспроизведения синтетическим путем эпитопов вирусов, бактерий паразитов, животных и растительных клеток и молекул. В вакцинологии уже применяются искусственные структуры, делающие возможным конструирование вакцин нового поколения, эффективных в создании протективного иммунитета в обход генетического контроля иммунного ответа. Такие вакцины обеспечивают развитие высокого иммунного ответа даже у особей с генетически врожденной неспособностью к выраженной иммунологической реакции к конкретному иммуногену, используемому в составе конструируемых вакцин. Примером может служить тривалентная полимер-субъединичная противогриппозная вакцина «Гриппол», авторы которой были удостоены Государственной премии РФ в области науки и техники за 2001 год. Вакцина нашла широкое применение в клинической практике (используется с 1997 г.), ею вакцинируются дети с 6-месячного возраста, подростки и без ограничений возраста взрослые, эффективна при вакцинациях лиц из групп повышенного риска заболевания гриппом или гриппозных осложнений.
Первыми искусственными антигенами были конъюгаты иммуногенных белковых молекул с химически синтезированными К. Ландштейнером неиммуногенными гаптенами известного строения. В последующем появилась возможность искусственно создавать антигены как с известными заданными типами специфичности (различного рода аминокислотные сополимеры, полипептиды, антигены микробов и др.), так и с новыми, не имеющими природных аналогов. В исследовании иммуногенности различных полипептидов, роли их химического строения в иммунном ответе, изучения генетического контроля иммунологических реакций важную роль сыграли полимеры — как линейные, так и многоцепочечные разветвленные полипептиды с повторяющейся аминокислотной последовательностью. Пример одной из таких структур показан на рис. 7.3.

К базовой полилизиновой цепи были присоединены боковые полиаланиновые цепи, конечная группировка которых содержала остатки тирозина и глутаминовой кислоты. Как видно из рис. 7.3, синтетический полипептид (T,G)-A--L весьма сходен со структурой специфической части О-антигена бактерий кишечно-тифозной группы.
При проведении исследований в сконструированном полипептиде (T,G)-A--L тирозин заменяли на гистидин [(Н,G)-A--LI или на фенилаланин [(Phe,G)-A--L]. Как отмечалось выше, такой замены одной аминокислоты в полипептиде было достаточно для изменения иммуногенной специфичности молекулы, было доказано, что иммунный ответ на каждый из иммуногенов находится под самостоятельным генетическим контролем.
Развитие исследований в области создания синтетических антигенов и накопленный опыт в их применении привели к формулированию принципа создания иммунизирующих структур нового типа. Такие структуры характеризуются как макромолекулы, включающие заданный эпитоп, конъюгированный с искусственным полимерным носителем, который усиливает иммунный ответ на используемый эпитоп и обеспечивает независимость формирования этого конкретного иммунного ответа от генетического контроля. Справедливость сделанного заключения была подтверждена примерами создания ряда искусственных антигенов, не имеющих аналогов в природе. Одними из первых были конъюгаты гаптена тринитрофенила с поли-2-метил-5-винилпиридином или с поли-4-винилпиридином, использованными в качестве носителя для гаптена. Высокая иммуногенность создаваемых неприродных молекул обеспечила необходимую основу для поиска безопасного биодеградируемого адъюванта синтетической природы, пригодного для включения в состав конструируемых конъюгированных вакцин. В качестве такового PB. Петровым, PM. Хаитовым и А.В. Некрасовым был синтезирован полиоксидоний (N-оксидированное производное полиэтиленпиперазина с мол. массой 100 кД) — пролонгирующий носитель фармакологически активных соединений. Его испытания показали, что препарат обладает широким спектром фармакологического действия на организм (иммуностимулирующим, детоксицирующим, антиоксидантным, мембранопротекторным). Полиоксидоний разрешен к клиническому применению в составе конструируемых вакцин и в качестве активатора иммунитета у взрослых и детей. В результате конъюгации полиоксидония с очищенными антигенами (гемагглютинин и нейраминидаза) актуальных штаммов вируса гриппа создана тривалентная полимерсубъединичная вакцина «Гриппол» для массовой вакцинации населения против гриппа.
Огромные преимущества создания искусственных антигенов, высокая эффективность этих молекул, продемонстрированная в исследовательских коллективах и подтвержденная в клинической практике, не только показали фундаментальную и практическую значимость этих работ, но и стимулировали дальнейшее проведение работ с использованием полиоксидония как по созданию новых полимер-субъединичных вакцин, например против бруцеллеза, так и по конструированию совершенно новых, не имеющих мировых аналогов, синтетических препаратов. Имеются в виду вакцины для иммунотерапии аллергий — аллерговакцины, названные аллерготропинами. Разработка таких синтетических препаратов ведется RB. Петровым и соавторами с 1982 г. Проведенные предварительные клинические испытания аллерготропинов на основе конъюгатов высокоочищенных аллергоидов пыльцы полыни (аллерготропин «Полпол»), тимофеевки (аллерготропин «Тимпол») или пыльцы березы (аллерготропин «Берпол») с полиоксидонием показали, что такие вакцины значительно повышают эффективность иммунотерапии.