Т-регуляторные клетки (TReg)

24.10.2015

В отличие от Т-хелперов T-регуляторные клетки проявляют супрессорную активность и подавляют формирование реакций иммунитета, создавая необходимый баланс в регуляции функций иммунной системы.
Т-лимфоциты фенотипа CD4
Как отмечалось выше, лимфоциты фенотипа CD4 наряду с хелперной проявляют и выраженную супрессорную активность. Так, под влиянием ИНФγ, продуцируемого Th1 и активирующего функции макрофагов, подавляется образование Th2, Супрессорную активность проявляют и Th2, Секретируя цитокины, активирующие В-лимфоциты к выработке антител, включая аллергические AT класса IgE, тучные клетки и эозинофилы, Th2 ингибируют образование Th1 и функции макрофагов при помощи ИЛ-10. Сходной активностью обладают Тh3. Эти клетки относятся к субпопуляции зрелых Т-хелперов, локализуются в слизистых системы иммунитета, проявляют способность индуцировать синтез IgA, секретируют ИЛ-4 и ИЛ-10 но в отличие от Th2 продуцируют трансформирующий фактор роста (ТФРβ), который оказывает супрессирующее действие на пролиферацию лимфоидных клеток. С. Janeway и др. полагают, что эти клетки экспрессируют антиген CD4, но не имеют CD25.
Другие регуляторные лимфоциты фенотипа CD4 — Tr1 также контролируют иммунный ответ. Они оказывают супрессивное действие на иммунологические реакции в слизистых, секретируют ТФР, и ИЛ-10, но в отличие от Тh3 не продуцируют ИЛ-4,
Следует специально отметить, что регуляторные функции присущи не только клеткам фенотипа CD4. Поскольку цитокины одного и того же типа могут продуцироваться разными клетками системы иммунитета, а рецепторы для цитокинов одного и того же типа могут экспрессироваться на различных клетках иммунной системы, регуляторные свойства на определенных этапах функционирования могут проявлять разные клетки, опосредующие свое действие на иммунологические реакции через вырабатываемые растворимые продукты (цитокины). Считается, например, что регуляторное действие на иммунологические реакции, помимо клеток фенотипа CD4, оказывают естественные киллеры (NK), клетки фенотипа CD8, Т-лимфоциты с активностью естественных киллеров (T-NK-клетки). Регуляторная активность В-лимфоцитов описана в главе 4.
К популяции Т-лимфоцитов с хелперной активностью (фенотип CD4) относят также так называемые Th17, т.е, клетки вспомогательного типа, секретирующие цитокины семейства ИЛ-17 — ИЛ-17А и ИЛ-17F. Эти клетки образуются наивными Т-лимфоцитами фенотипа CD4 (ранее не контактировавшими с антигеном) под влиянием ИЛ-23, ТФРр и ИЛ-6, который индуцирует экспрессию молекулы RORγt (Retinoik acid receptor-related orphan receptor-gamma thymus), необходимой для развития этих клеток, Th17 локализуются в слизистой малого кишечника, помимо ИЛ-17 секретируют ИЛ-6 и ФНО, экспрессируют рецепторы для ИЛ-23 и хемокина CXCL8. Взаимодействуя с ИЛ-17Р клеток эпителия, эндотелия и стромы, ИЛ-17 способствует секреции этими клетками ИЛ-6, Г-КСФ, ГМ-КСФ и хемокинов CXCL1, CXCL6 и CXCL8, обеспечивающих образование костномозговыми клетками моноцитов и нейтрофилов, их миграцию в зону тканевого воспаления для эндоцитоза и фрагментации инфицирующих организм микробов.
Т-лимфоциты фенотипа CD4+CD25+
Регуляторные клетки фенотипа CD4+CD25+ проявляют способность подавлять функциональную активность многих клеточных форм, преимущественно секретируют ИЛ-4, ИЛ-10 и ТФРβ, но не продуцируют ИЛ-2, ИЛ-5, ИЛ-13, ИНФγ; характеризуются высоким уровнем экспрессии антигена цитотоксических Т-лимфоцитов CTLA-4 (Cytotoxic T lymphocyte antigen-4) и антигена GITR (Glucocorticoid-induced TNFaR — рецептор для TNFa, индуцированный глюкокортикоидами); резистентны к апоптозу; их экспансия развивается независимо от Т-лимфоцитов типа Th2. Уровень клеток с антигенами CD4+CD25+ повышен у опухоленосителей, удаление таких клеток в значительном числе случаев сопровождается регрессией опухоли.
Детализация регуляторной активности клеточных элементов показывает, что супрессорные клетки могут быть подразделены на две достаточно дискретные группы. Клетки одной из них образуются в процессе развития иммунного ответа под влиянием антигенного стимула, могут быть индуцированы и другими активирующими агентами. Такие клетки называют адаптивными регуляторными клетками. Эта группа супрессорных клеток включает Тh3- и Tr1-клетки, клетки фенотипов CD8+,CD28"; CD4+,CD8+; γδТ-клетки и др. Супрессорное действие клеток этого типа опосредуется через вырабатываемые ими цитокины.
Другая группа супрессорных клеток (фенотип CD4+CD25+) формируется в тимусе (локализуются вблизи телец Гассаля) в процессе нормальной дифференцировки Т-лимфоцитов, именуется естественными регуляторными клетками — TReg. Супрессорное действие TReg осуществляется в результате непосредственного контакта с клетками-мишенями, но не опосредуется через секретируемые цитокины, как в случае Тh3 или Tr1. TReg впервые описали S. Sakagnchi и соавт. в 1995 г. Численность TReg небольшая, у человека составляет 2-3% от численности CD4-T-клеток (в тимусе 5%), у половозрелых мышей — 5-10%. TReg экспрессируют CD5 и CD25 (высокая плотность), CD3, CD4, антигены CTLA-4 (CD152), GITR, PD-1, ряд Тоll-подобных рецепторов (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8), молекулы адгезии и хемокиновые рецепторы, обеспечивающие возможность их миграции в ткани для проявления регуляторной активности, в частности в слизистые кишечника. Основной фенотип этих клеток CD4, CD25hi, TCR этих клеток относится к типу γδ. TReg экспрессируют также фактор транскрипции FoxP3 (продукт гена FOXP3) с ДНК-связывающим доменом winged helix или fork head box («FOX»). Считается, что транскрипционный фактор FoxP3 является наиболее надежным маркером супрессорных клеток, даже по сравнению с их фенотипическим маркером CD4+CD25+. Плотность экспрессии этого фактора чрезвычайно важна для реализации регуляторной активности клеток фенотипа CD4+CD25+. Избыточная экспрессия фактора FoxP3 сопряжена с развитием иммунодефицита, тогда как недостаточность его экспрессии может сопровождаться развитием аутоиммунных процессов.
В процессах активации и размножения TReg значимую роль играют процессы представления антигена регуляторным клеткам, действие на клетки ИЛ-2, а также наличие на клетках-мишенях костимулирующих молекул В7. В проявлении супрессорной активности TReg важной является секреция ТФРβ и ИЛ-10. Так, нарушение выработки ТФРβ, например с помощью моноклональных антител, лишает TReg супрессорной способности. Помимо ТФРβи ИЛ-10 TReg секретируют ИЛ-2, ИЛ-6 и ИНФγ. Стимуляция TReg характеризуется антигенной специфичностью, однако для проявления их супрессорного действия антигенная идентичность с клетками-мишенями не является обязательной.
Важнейшей функцией TReg является подавление аутоагрессии и участие в процессах установления толерантности к антигенам собственного организма (основными мишенями регуляторных Т-клеток являются отвечающие на аутоантигены лимфоциты фенотипа CD8, а также CD4+,CD25-). Существенна роль TReg и в регуляции иных реакций иммунитета. Контролируя функции различных Т-клеточных субпопуляций (девственных Т-клеток, Th1, Th2, ЦТЛ, Т-клеток памяти), регуляторные Т-клетки участвуют в процессах репродукции (предотвращают отторжение чужеродного трансплантата на ранних стадиях беременности), контролируют реакции противоинфекционного иммунитета, супрессируют развитие аллергических реакций.
Одной из регуляторных функций лимфоцитов фенотипа CD4+CD25+ является их способность индуцировать формирование супрессорных клеток в популяции лимфоцитов фенотипа CD4. При взаимодействии клеток этих двух фенотипов CD4-T-клетки приобретают способность продуцировать цитокины ТФРβ и ИЛ-10 и проявлять супрессорную активность по отношению к иным клеткам-мишеням. Взаимодействие TReg с клетками фенотипа CD8 к такому эффекту не приводит. Поскольку среди лимфоцитов фенотипа CD4+CD25+ имеются клетки как с супрессорной (экспрессируют фактор транскрипции FохР3), так и с хелперной активностью (не экспрессируют фактор транскрипции FохР3), одно из предположений заключается в том, что в наведении супрессорной активности в CD4-T-клеткax участвуют лимфоциты фенотипа CD4+CD25+ с хелперной активностью,
Т-лимфоциты фенотипа CD8+CD28-
Выраженную супрессорную активность проявляют Т-лимфоциты фенотипа CD8, не экспрессирующие антиген CD28 (CD8+CD28-). По имеющимся данным, антиген CD28 представляет собой важнейшую костимулирующую структуру Т-клеток, которая предупреждает анергию Т-лимфоцитов, повышает уровень антиапоптогенного белка Bcl-X1 и защищает клетки от активации апоптогенного белка Вс1-2. Супрессорные клетки фенотипа CD8+CD28-, как отмечалось выше, относятся к группе адаптивных регуляторных клеток. На их мембране обнаружена экспрессия фактора транскрипции FoxP3. В отличие от ЦТЛ (фенотип CD8+CD28+) они характеризуются низким уровнем экспрессии антигена CD25 и высоким уровнем экспрессии антигенов CD11b, CD29, CD57, CD94. Как оказалось, CD8+CD28 Т-лимфоциты подавляют процессы пролиферации СD4Т-клеток, функции АПК и ЦТЛ, секрецию клетками цитокинов, функции активационных рецепторов и др.
Вето-клетки
К категории супрессорных лимфоцитов относят также вето-клетки (Veto supressor cells). Их впервые описал R.G. Miller в 1980 г. У мышей вето-клетки образуются в смешанной культуре лимфоцитов in vitro или in vivo при трансплантации клеток реципиентам, несовместимым с донорами по сильным и слабым АГ гистосовместимости. При этом вето-клетки подавляют формирование ЦТЛ, специфических к антигенам МНС, идентичных тем, которые экспрессируюи сами вето-клетки. Под супрессивным влиянием вето-клеток частота предшественников ЦТЛ снижается примерно в 200 раз, однако частота предшественников ЦТЛ против антигенов MHC другого партнера, не экспрессируемых на вето-клетках, практически не уменьшается. Регистрируемая супрессорная активность не направлена против Т-хелперов, ее проявление не требует участия АГ-распознающих рецепторов.
Вето-клетки чувствительны к моноклональным AT (мкАТ) к АГ Thy-1 (маркерный антиген Т-лимфоцитов), радиочувствительны, гетерогенны, одни из них несут на мембране Thy-1, другие этот антиген не экспрессируют. Клетки с вето-активностью выявляются в популяции клеток костного мозга и селезенки мышей с врожденным отсутствием тимуса nude, в популяции клеток костного мозга, тимуса и фетальной печени нормальных мышей, в популяции спленоцитов, предварительно культивируемых в течение 2-4 сут. in vitro в среде, не содержащей каких-либо антигенов (не культивируемые клетки селезенки супрессорной активностью не обладают). Вето-активность проявляют также активированные ИЛ-2 клетки костного мозга фенотипа CD3+CD4+ или CD3+CD8+.
Считают, что клетки с вето-активностью участвуют в процессе установления неонатальной толерантности к собственным АГ, подавляя активность аутоспецифических клонов лимфоцитов, и в механизмах установления толерантности к аллотрансплантату.
MAIT-лимфоциты
MAIT-лимфоциты (MR1-restricted mucosal — associated innate T cells — естественные Т-лимфоциты слизистой, ограниченные молекулами MRl) локализуются в собственной пластинке (Lamina propria) и в брыжеечных лимфатических узлах, секретируют цитокины, продуцируемые Th1 и Th2, характеризуются как тимусзависимые CD4-CD8-, т.е. двойные негативные клетки, формируют клетки памяти, играют заметную роль в иммунитете ЖКТ, по-видимому, контролируют секрецию IgA. MAIT относят к ILL-лимфоцитам (Innate-like lymphocytes). Функции МАГГ-лимфоцитов интенсивно изучаются.