Тимус (вилочковая железа)

24.10.2015

Тимус и его локализация
Основные сведения о тимусе были получены в результате пионерских работ Дж. Миллера, Р. Гуда, Ф. Бернета. В отличие от костного мозга тимус является лимфоэпителиальным органом, специализирующемся на развитии тимических или Т-лимфоцитов, а также миелоидных клеток собственного микроокружения. Тимус локализуется непосредственно за грудиной в переднем средостении. У человека (рис. 1.3) строение тимуса характеризуется наличием двух асимметричных плотно примыкающих друг к другу сильно варьирующих по форме долей. Доли соединены рыхлой соединительной тканью, каждая из них окружена капсулой. У грызунов доли тимуса изолированы. У большинства млекопитающих тимус формируется из третьего жаберного кармана и по мере развития перемещается в грудную клетку У морских свинок тимус остается в области шеи. У лошадей, крупного рогатого скота, свиней и овец тимус простирается вдоль шеи вплоть до щитовидной железы у ее основания (рис. 1.4).

Тимус (вилочковая железа)
Тимус (вилочковая железа)

У птиц тимус также локализуется в области шеи, располагается параллельно блуждающему нерву и яремной вене. На каждой стороне шеи имеется 7-8 раздельных долек, простирающихся от третьего шейного позвонка до верхнего грудного сегмента. Каждая долька включена в тонкую волокнистую соединительнотканную капсулу и окружена жировой тканью. Из капсулы перегородка внедряется в паренхиму тимуса и частично делит долю на дольки. Бутонообразная или бобовидная доля тимуса достигает максимальной величины в 6-12 мм в диаметре в 3-4-месячном возрасте и затем подвергается инволюции.
Тимус телят и ягнят имеет две (правую и левую) парные шейные, одну шейную непарную (промежуточную) и непарную грудную части. Парные шейные части наминаются от щитовидного хряща гортани, размещаются вдоль трахеи и перед входом в грудную полость сливаются в непарную шейную (промежуточную), которая соединяется перешейком с грудной непарной квадратной формы частью, которая находится слева в переднем средостении. У новорожденных поросят, как и у телят, тимус состоит из шейных двух парных и одной непарной частицы. Грудная частица тимуса содержится слева на перикардиальном средостении.
У жеребенка тимус толстый, округлой формы и находится в грудной полости под трахеей, достигая сердцевины, и только незначительно выступает за первое ребро. У щенков тимус небольшого размера и содержится в грудной полости, достигая 6 ребра. Шейная часть незначительна. Она имеет длину несколько миллиметров и содержится нейтрально от трахеи перед самим входом в грудную полость к основе сердца. Грудная часть парная, сливается медиально, занимая 2/3 вентральной части перикардиального средостения. Она касается краниальной поверхности грудины и состоит из правой частицы, которая лежит краниальнее перикарда, и более удлиненной левой, которая доходит до 7 ребра. Медиальная, большая часть тимуса закрывает доли легких.
По А. Кейву, тимус африканского носорога сходен с сосудистым деревом, украшенным мелкими железистыми дольками-листьями. У многих сумчатых имеется несколько тимусов — парный шейный тимус (образуется из третьего жаберного кармана) и грудной тимус (образуется из четвертого и пятого карманов). Строение и функции тимуса сумчатых и плацентарных животных, по-видимому, сходны.
Размеры тимуса в течение индивидуальной жизни существенно варьируют. Относительная величина тимуса наибольшая у новорожденных животных, абсолютная — в период полового созревания. После этого тимус постепенно атрофируется, его ткань замещается жировыми клетками, однако инволюция тимуса не является тотальной. У старых животных сохраняются его рудиментарные лимфоидные островки, содержащие функционально активные корковую и мозговую области.
Тимус (вилочковая железа)

Строение тимуса
Доли тимуса (рис. 1.6) подразделяются на дольки (структурные единицы тимуса) отходящими от капсулы соединительнотканными перегородками (трабекулами). В дольках легко различаются корковая и мозговая области.
У новорожденных животных в корковой области различают субкапсулярную зону зону глубокой коры и кортико-медуллярнуго зону. Трабекулы разделяют только корковую область, мозговая область является общей для всех долек. Через ворота, именуемые кортико-медуллярным сочленением, в тимус входят артерии и нервы, выходят вены и лимфатические сосуды. От междольковых артерий ответвляются капилляры, более многочисленные в корковой области. Сеть лимфатических капилля-капилляров также более густая в корковой зоне.
Тимус (вилочковая железа)

Образуемые капиллярами лимфатические сосуды проходят в междольковых трабекулах. По ним лимфа направляется в дренирующие область тимуса лимфатические узлы. Нервные волокна преимущественно располагаются по ходу кровеносных сосудов.
По данным Е.А. Корневой, иннервация тимуса обеспечивается симпатической и парасимпатической системами, основными источниками которых считают блуждающий нерв и симпатические нервы, ассоциированные с верхним шейным и звездчатым ганглиями. В паренхиме органа часть нервных волокон представлена аксонами нервных клеток, локализованных в структурах продолговатого мозга и в шейных сегментах спинного мозга.
Лимфоциты, дендритные клетки и мононуклеарные фагоциты тимуса
Эндотелий капилляров и венул, окружающие их макрофаги и эпителиальные клетки, ограничивающие так называемое эпителиальное или внутреннее пространство тимуса, формируют гематотимический барьер, препятствующий свободному обмену клетками и макромолекулами между кровью и корковой областью и обеспечивающий избирательное проникновение в тимус костномозговых клеток-предшественников. Последние поступают в орган через кортико-медуллярное сочленение, мигрируют в субкапсулярную зону, размножаются, созревают и мигрируют в глубь коры. Затем эти клетки, примерно через 20 сут. после поступления в тимус, покидают орган. Эмиграция клеток происходит или через эфферентные лимфатические сосуды или через венулы в кортико-медуллярной зоне. Полностью клеточный состав тимуса обновляется за 4-6 дней, однако из тимуса грызунов и человека эмигрирует всего лишь 1-5% лимфоцитов. Остальные клетки погибают в органе. В тимусе крупного рогатого скота выживает около 25% тимоцитов. Считают, что это явление связано с процессами селекции лимфоцитов, происходящих в тимусе. Выживают только те тимоциты, которые приобретают толерантность к аутоантигенам — неспособны реагировать на антигены собственного организма. Остальные Т-клетки погибают.
Корковая область тимуса плотно упакована малыми лимфоцитами (тимоцитами) с высокой митотической активностью (встречаются и субкапсулярные бласты). В мозговой области плотность тимоцитов значительно меньшая. В тимусе тимоциты располагаются небольшими островками, содержащими по несколько десятков клеток, окруженных вытянутыми эпителиальными клетками, и включающими отдельные макрофаги, нередко с остатками подвергнутого фагоцитозу и фрагментированного ядерного материала. Такие скопления тимических клеток именуют пакетами или фолликулами Кларка.
Внутритимические лимфоциты чрезвычайно чувствительны к действию гормонов коры надпочечников. Под влиянием глкжокортикоидов (кортизон, гидрокортизон, дексаметазон и др.) в тимусе подвергается апоптозу и погибает 80-90% незрелых кортикальных лимфоцитов, именуемых кортизончувствительными лимфоцитами. Выжившие тимоциты, преимущественно зрелые, локализующиеся в мозговой области тимуса, образуют кортизонрезистентную популяцию клеток тимуса. Под влиянием вводимых глюкокортикоидов инволюции подвергается не только тимус, но и вся лимфоидная система.
Макрофаги локализуются как в корковой, так и в мозговой области, примерно половина из них характеризуется признаками активации. Дендритные клетки преимущественно выявляются в кортико-медуллярной зоне. С высокой степенью вероятности предполагается, что как макрофаги, так и дендритные клетки образуются в тимусе из мигрировавших костномозговых предшественников, местным происхождением отличаются лишь эпителиальные клетки. В тимусе обнаруживаются эозинофилы, нейтрофилы, тучные клетки, В небольших количествах (-1%) тимус содержит В-лимфоциты и плазматические клетки (соединительнотканная строма, мозговая область), их функции в тимусе неизвестны. В тимусе выявляются также тельца Гассаля или так называемые тельца вилочковой железы — концентрические скопления (по типу среза луковицы) ороговевающих эпителиальных клеток с постепенно некротизирующейся и заселяющейся лимфоцитами и эозинофильными гранулоцитами внутренней частью. У крупного рогатого скота тельца Гассаля могут содержать высокие концентрации IgA.
Основные отличия корковой области тимуса от мозговой заключаются в следующем:
• отношение числа лимфоцитов к ретикуло-эпителиальным клеткам составляет в корковой области 100:1, в мозговой — 1:20;
• митотически делящиеся лимфоциты почти исключительно обнаруживаются в корковой области;
• в мозговой области тимуса локализуются тельца Гассаля, в корковой области они отсутствуют;
• артерии проходят в корковой области, вены — в мозговой.
Стромальные клетки тимуса
Опорный каркас тимуса представлен его соединительнотканной стромой, образующей так называемое микроокружение тимуса и формируемой за счет эндотелиоцитов, фибробластов, макрофагов, дендритных и миоидных клеток, субкапсулярных и медуллярных секреторных эпителиальных клеток, а также за счет ретикулярных клеток эпителия, ограничивающих пространство, заполненное тимическими лимфоцитами. Взаимодействие костномозговых клеток-предшественников и незрелых тимоцитов с компонентами тимического микроокружения сопровождается созреванием Т-лимфоцитов, эмигрирующих из тимуса. В связи с этим микроокружение тимуса часто именуют индуктивным микроокружением. Во внутритимических клеточных взаимодействиях значимую роль играют экспрессируемые на мембране эпителиальных клеток молекулы адгезии — LFA-3 и ICAM-1, комплементарные молекулам адгезии тимоцитов — CD2 и LFA-1. Помимо указанных факторов продуктами эпителиальных клеток тимуса является ряд цитокинов ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-7, ГМ-КСФ, также участвующих в образовании тимических Т-лимфоцитов, Кроме Т-лимфоцитов из тимуса в кровь поступают гормоноподобные факторы, продуцируемые секреторными эпителиальными клетками — тимулин, несколько разновидностей тимозина, тимопоэтин. Эти факторы содействуют созреванию Т-клеток, а вне тимуса — их дозреванию.
К своеобразным индукторам созревания тимоцитов относят также стромальные клетки эпителиальной разновидности, так называемые «клетки-няньки» — TNC (Thymic Nurse Cells). Эти клетки впервые выявили в коре тимуса и описали немецкие исследователи Wekerle Н. и Ketelsen U.-P.. Обволакивая незрелые кортикальные тимоциты и захватывая их путем эндо-цитоза, «клетки-няньки» образуют многоклеточные агрегаты, способствующие созреванию клеток тимуса и формированию их субпопуляций. По организации «клетки-няньки» имеют сходство с пакетами Ктарка. «Клетки-няньки» несут на мембране антигены главного комплекса гистосовместимости классов I и II, цитоплазма «клеток-нянек» включает 20-200 погруженных в нее тимоцитов, большинство из погруженных тимоцитов по реактивности не отличается от других кортикальных лимфоцитов, но примерно 2-6 клеток (в среднем 1/30 часть) проявляют способность к ответу на Т-клеточные митогены (конка-навалин A). В условиях in vitro тимоциты спонтанно покидают баюкающие их клетки. Считается, что «клетки-няньки» принимают участие и в элиминации погибших тимоцитов.
Особенности строения тимуса животных и его роль в иммунитете
Детальная характеристика строения тимуса животных позволила определить ряд его особенностей, отличающих вил очковую железу от инкапсулированных периферических органов системы иммунитета (см. ниже). Эти особенности следующие:
• в тимусе отсутствуют зародышевые центры, имеющиеся в периферических органах;
• в мозговой области тимуса имеются тельца Гассаля (тельца вилочковой железы), а в корковой — «клетки-няньки», отсутствующие в периферических органах системы иммунитета;
• митозы в тимусе выявляются примерно в 7 раз чаще по сравнению с другими лимфоидными органами;
• в тимусе отсутствуют афферентные лимфатические сосуды;
• в лимфоидных органах отсутствуют ретикуло-эпителиальные клетки, они содержатся только в тимусе.
Описанные особенности структуры тимуса явились основанием для формулирования фундаментальных закономерностей центральных функций органа, неоднократно подтвержденных в последующих исследованиях.
> Большая относительная величина тимуса на ранних стадиях развития и его быстрая возрастная инволюция свидетельствуют о том, что функции вилочковой железы осуществляются на ранних этапах онтогенеза.
> Существенно высокое содержание в тимусе активно пролиферирующих лимфоцитов показывает, что вилочковая железа участвует в их образовании.
> Наличие анатомического гематотимического барьера, отсутствие зародышевых центров и большого числа плазматических клеток демонстрируют то, что тимус не принимает, по крайней мере прямого, участия в иммунологических реакциях.
> Особенности строения тимуса (например, возникающие кистозные структуры) служат отражением его специфической секреторной функции.
Значимость функционирования тимуса для развития организма и системы иммунитета достаточно наглядно демонстрирует операция по его удалению у новорожденных животных. Показано, что через 1,5-3 мес. после неонатальной тимэктомии у животных наблюдаются глубокие иммунологические нарушения — атрофируется лимфоидная ткань периферических органов иммунитета (лимфатические узлы, селезенка и др.), число лимфоцитов падает на 50-90%, зародышевые центры отсутствуют, утрачивается фолликулярное строение органов, отмечается гиперплазия ретикуло-эндотелиальных элементов, усиление гранулопоэза, отменяются реакции клеточного иммунитета, животные погибают от Вастинг-синдрома (Wasting syndrome) и неконтролируемого развития инфекций.
По сведениям Миллера, развивающийся вследствие неонатальной тимэктомии вастинг-синдром характеризуется недоразвитием животных, их истощением, развитием диареи, дерматитами, летаргией и, как следствие, быстрой гибелью части животных — в течение одной-трех недель.
В отличие от клеточного иммунитета нарушения выработки антител у неонатально тимэктомированных животных не носят столь однозначного характера и в существенной степени определяются особенностями используемого антигена. Так, при использовании таких антигенов, как эритроциты барана или бычьего сывороточного альбумина (тимусзависимые антигены) наблюдается сильное угнетение продукции антител, тогда как иммунизация животных полисахаридными антигенами (тимуснезависимые антигены) имеет существенно меньшие последствия.
Одновременно с нарушениями функций системы иммунитета у неонатально тимэктомированных животных регистрируются глубокие трофические изменения. Развитие животных затормаживается, отмечается их характерная вынужденная поза, малорослость, истощение, диарея, дерматиты, взъерошенность и недостаточность шерстного покрова, образование мелких диссеминированных очагов некроза в печени и, как уже отмечалось, их гибель. Этот комплекс трофических нарушений обозначается как Wasting-синдром (синдром истощения).
Последствия неонатальной тимэктомии могут быть компенсированы трансплантацией тимуса оперированным животным, пересадкой клеток тимуса или имплантацией тимуса в диффузионных камерах в брюшную полость тимэктомированных особей. Иммунологическая компетентность таких животных сохраняется достаточно продолжительное время. Вместе с тем трансплантация клеток костного мозга тимэктомированным животным оказывается неэффективной. На этом основании заключено, что в костном мозгу содержатся клетки, которые могут дифференцироваться в иммуноциты, однако этот процесс происходит только при наличии тимуса или его гормонов. При их отсутствии костномозговые клетки остаются иммунологически инертными.
Необходимо подчеркнуть, что степень формируемого иммунодефицита под влиянием тимэктомии находится в прямой зависимости от периода созревания тимуса относительно операционного воздействия. Так, например, иные последствия по сравнению с неонатальной тимэктомией имеет тимэктомия половозрелых особей. В этом случае операция не оказывает влияния на рост животных, массу их тела, чувствительность к инфекциям, продолжительность жизни. Вместе с тем у животных наблюдается умеренная атрофия лимфоидной ткани, лимфопения в периферической крови (число лимфоцитов падает на 60-70%). Реакции гуморального и клеточного иммунитета угнетаются, но эти эффекты регистрируются в отдаленные периоды после операции (табл. 1.2). Это свидетельствует о том, что несмотря на процессы инволюции органа в постнатальном периоде, функционирование тимуса оказывает значимое влияние на иммунологические реакции организма.
Тимус (вилочковая железа)

Совершенно очевидно, что у животных, у которых критические фазы созревания тимуса происходят до его удаления, т.е. в раннем эмбриональном периоде, неонатальная тимэктомия оказывается менее драматичной по сравнению с эффектами, описанными выше у лабораторных грызунов. Такая ситуация характерна для многих домашних животных. Так, например, у крупного рогатого скота тимус распознается на 40-й день гестационного периода (его продолжительность 280 дней), у овец — на 35-й день (гестационный период 145 дней), у свиней — на 40-й день (гестационный период 115 дней), у лошадей — на 60-80-й день (гестационный период 340 дней), у собак — на 23-33-й день (гестационный период 60 дней).