Теории иммунитета
24.10.2015
На протяжении всех лет развития иммунологии теории иммунитета характеризовали в концентрированном виде основные представления о механизмах развития иммунного ответа, совершенствуясь по мере уточнения и углубления иммунологических знаний.
По-видимому, представления персидского врача, философа и алхимика Paзеса (IХ-Х век) об «изгнании влаги», о заболевании, вызванном брожением крови в результате заражения, и причинах невосприимчивости человека к инфекциям, в частности к оспе, являются одной из первых теорий иммунитета. По Разесу, люди по мере старения приближаются к сухости, кровь людей содержит влагу, и поэтому кровь младенцев более влажная по сравнению с кровью юношей, а кровь юношей более влажная по сравнению с кровью стариков. Заражение оспой вызывает брожение крови, в результате которого последняя освобождается от избытка газов и влаги через лопающиеся пустулы. Брожение крови напоминает брожение вина. Кровь младенцев подобна виноградному суслу, которая в результате заболевания и брожения превращается в кровь юношей, подобную хорошему созревшему вину. А кровь стариков, подобно вину, утратила силу и вкус и стала прокисать. Именно поэтому дети, особенно мальчики, редко избегают оспенной болезни, а переболевшие повторно не заражаются, поскольку отсутствует субстрат для заражения. Совершенно очевидно, что высказанными положениями объяснялся не только приобретенный, но и врожденный иммунитет,
В XVI веке стало известным учение итальянского врача Джироламо Фракасторо о «контагиях», модифицировавшего учение Разеса. Наблюдение над болезнями свидетельствовало о том, что один человек может заразиться болезнью от другого. Пo представлениям Фракасторо, это происходит от того, что болезнь передается от человека человеку контагиями — мелкими семенами или зародышами. Каждое из них имеет сродство к определенному животному или растению, а внутри тела — к определенному органу или жидкости. Оспа, например, имеет сродство к менструальной крови, примеси которой имеются у всех детей, получающих ее от матери, находясь в ее чреве, В результате заражения оспой менструальная кровь начинает бродить, происходит нагноение, и ее остатки изгоняются вон через лопающиеся кожные пустулы. Поскольку при заражении происходит кризис, вызванный самой природой, и кровь очищается от заразы (примесей менструальной крови), то из-за отсутствия субстрата повторное заражение контагиями не происходит. То же самое возможно и при других инфекционных заболеваниях, например, при заражении корью.
Открытия Эдварда Дженнера, Луи Пастера, Роберта Коха и других исследователей переместили центр внимания на микробы. Представлениям об истощении, которым следовал Джироламо Фракосторо, следовал и великий Пастер. Поскольку во времена Пастера в качестве вакцин использовались только живые культуры аттенуированных микробов, Пастер полагал, что в каждом организме существуют питательные вещества, необходимые микробам для роста, Их истощение делает организм резистентным к повторному заражению, и это состояние сохраняется до тех пор, пока такие питательные вещества не образуются вновь.
Естественно, по мере развития представлений об иммунитете расширялись и углублялись и представления о механизмах иммунологических реакций. Открытие Паулем Эрлихом гуморального иммунитета сконцентрировало внимание исследователей на антителах — центральных элементах формирующихся иммунологических реакций. В соответствии с «теорией боковых цепей», предложенной П. Эрлихом в 1898 году, антитела представляют собой один из естественных компонентов тела. Будучи связанными с клеточной поверхностью, антитела выполняют гипотетические рецепторные функции для питательных веществ или для лекарственных препаратов. Предсуществование химических группировок (антител) на поверхности клетки, до поступления антигена в организм, играет важную роль и в иммунологических реакциях. Попадая в организм, антиген отбирает комплементарные ему структуры и соединяется с ними вследствие химического сродства. Такое соединение блокирует естественные функции, выполняемые рецепторами, и рецепторы отрываются от клетки. Восполняя недостаток необходимых для жизнеобеспечения рецепторов, организм производит их в больших количествах. Избы ток рецепторов также отрывается от клетки и циркулирует в крови в виде антител, комплементарных поступившему в организм антигену. Представления П. Эрлиха о боковых цепях клетки, существующих в качестве рецепторов, специфических к тому или иному антигену, вновь стали востребованными в современной иммунологии, изучающей тонкие механизмы распознавания антигена антигенраспознающим рецепторным аппаратом клетки, сопровождающиеся формированием иммунного ответа. В целом теория боковых цепей Эрлиха является первым вариантом «селективных теорий иммунитета», в соответствии с которыми антиген отбирает комплементарные ему химические группировки, но не принимает участия в синтезе антител.
Представления Нильса Ерне о механизмах продукции антител были отражены в созданной им в 1955 году «теории естественного отбора». Как и Пауль Эрлих, Нильс Ерне полагал, что в организме имеются предсуществующие антитела к любым антигенам. Они образуются в процессе раннего онтогенеза в небольших количествах. Среди них всегда имеются молекулы, комплементарные поступившему в организм антигену. Взаимодействие таких антител с антигеном образует комплекс антиген-антитело, благодаря антигену глобулиновые молекулы переносятся из кровотока в мезенхимальную клетку, что является сигналом о необходимости образования антител с данной специфичностью, которая комплементарна поступившему антигену, и где такие антитела синтезируются в больших количествах. Таким образом, антиген не индуцирует процесс синтеза новых антител и не изменяет каким-либо образом синтез уже существующих антител. Антиген только лишь отбирает (селекционирует) антитела, необходимые для дальнейшего синтеза.
В отличие от селективных теорий иммунитета П. Эрлиха и Н. Ерне, предполагавших возможность образования специфических антител до поступления антигена в организм, основой инструктивных теорий иммунитета было положение о том, что синтез антител в организме начинается после поступления антигена в организм. При этом на молекулах антигена, как на матрице, формируются молекулы антител с комплементарной ему специфичностью. Иначе говоря, постулировалась инструктивная роль антигена, послужившая основой для создания «инструктивных теорий иммунитета». Так, например, в предложенной «теории отпечатков» Николай Федорович Гамалея предполагает, что антиген, проходя через клетку, оставляет в ней след подобно печати на сургуче или воске. Такие изменения в клетке имеют тождественное, но противоположное с антигенами строение. Эти выброшенные затем клеткой отпечатки, естественно, имеют сродство к антигену и будучи слепком с антигена теснейшим образом соединяются с ним. В целом, по мнению Н.Ф. Гамалея, антитела происходят из антигена, антитела вырабатываются в ретикуло-эндотелиальном аппарате. Сходную точку зрения высказали в 1930 году Ф. Брейнль и Ф. Гауровиц. По их предположению, поступивший в организм антиген выполняет роль матрицы, на которой формируются негативные отпечатки из вновь образуемого глобулина с конфигурацией детерминантной группы антигена. При поступлении в организм нового антигена синтез глобулина нарушается, возникает и продуцируется новая пространственная конфигурация антитела из комбинируемых аминокислот или пептидов. Продукция антител осуществляется в ретикуло-эндотелиальной системе. Поскольку конфигурация молекулы глобулина геометрически дополняет конфигурацию детерминантных групп антигена, то такая комплемент арность создает предпосылки для соединения антигена с антителом. Независимо от Ф. Брейнля и Ф. Гауровица сходные представления высказали Дж. Александер и С. Мадд. В 1937 году возможность такого механизма предположил Карл Ландштейнер. Работая с антигенами химической природы и вводя в них новые химические группировки, К. Ландштейнер наблюдал образование новых антител, специфичных к вводимой детерминанте. Это дало возможность К. Ландштейнеру постулировать участие антигена в процессе образования антител. Теория получила название «теория прямой матрицы». В 1940 году Нобелевский лауреат по химии Лайнус Полинг (Linus Pauling) дал физико-химическое обоснование теории прямой матрицы. Л. Полинг считал, что по аминокислотному составу полипептидные цепи антител одного и того же организма не отличаются от нормальных глобулинов. Отличия заключаются лишь в способе свертывания цепи в молекуле, происходящего в зависимости от конфигурации поверхности антигена. Нa первом этапе процесса синтеза антител образуется гамма-глобулин, характерный для данного вида, но не обладающий специфическими свойствами. Под влиянием полярных групп антигена пептидная цепочка раскручивается и приобретает новую конфигурацию в соответствии со структурными особенностями антигена, не изменяя сформированную аминокислотную последовательность своей цепи. Поскольку синтез специфических и неспецифических гамма-глобулинов взаимно связан, то повышение титров антител должно сопровождаться снижением уровня неспецифических γ-глобулинов.
В 1941 году австралийский вирусолог и иммунолог, Нобелевский лауреат Френк Бернет предложил совершенно иной вариант инструктивной теории антителогенеза. Ф. Вернет предположил, что функция антигена заключается в стимуляции адаптивной модификации тех ферментных систем, которые необходимы для синтеза глобулинов и продукции уникальных по строению антител с присущей им специфичностью. При этом длительность образования антител, повышенный уровень вторичного ответа, широта иммунологического репертуара нашли объяснение в репликации адаптивных ферментных систем, необходимой для их модификации, и в увеличивающемся уровне популяции пролиферирующих дочерних клеток, сохраняющих длительную способность к антителообразованию.
Несмотря на возможность объяснения механизмов многих иммунологических феноменов с помощью предложенной теории иммунитета, существовал ряд существенных замечаний, свидетельствовавших о необходимости ее модификации. Например, было непонятно, почему в организме отсутствует продукция антител к аутоантигенам? Выли известны независимость синтеза специфических и неспецифических γ-глобулинов и отсутствие каких бы то ни было полипептидных предшественников антител. Была неясной и роль нуклеиновых история развития иммунологии
кислот в процессе образования антител, исследование которых было весьма перспективным и все более интенсифицировалось.
В 1949 году Френк Бернет и Френк Феннер предложили новый вариант теории иммунитета, относящейся к категории инструктивных. Эта теория получила название «теория непрямой матрицы». В соответствии с теорией основой иммунологической реактивности является распознавание «своего» и «чужого», возможность которого формируется в эмбриональном периоде. Это обеспечивается наличием особой молекулярной группировки, которой метятся все антигены данного организма и которая распознается лимфоцитами в качестве «своей» или «не своей». При попадании антигена в организм информация о его специфической детерминанте вносится матричную РНК и в геном клетки. В результате образуется непрямая матрица для образования специфических антител. В результате клеточной пролиферации новая копия гена воспроизводится в дочерних клетках. Таким образом, организм реагирует только на «чужое», иммунный ответ может осуществляться в течение длительного периода времени, при вторичном ответе регистрируется повышенная продукция антител. Несмотря на привлекательность теории непрямой матрицы, не все имеющиеся факты с ней согласовывались. Никем не была обнаружена аутометка. Теория, также как и другие теории инструктивного характера, противоречила известному постулату ДНК-РНК-белок, динамика продукции антител также отличалась от ее теоретических построений.
В 1956 году Ф. Бернет модифицирует ранее созданную им теорию иммунитета и вводит в обиход понятие селекции клонов. Затем в течение трех лет австралийским вирусологом и иммунологом Ф. Бернетом, американским врачом и исследователем Дэвидом Толмэджем и американским биохимиком, Нобелевским лауреатом Джошуа Ледербергом была создана клонально-селекционная теория иммунитета, действующая и в настоящее время. Создание этой теории индуцировали публикации Н. Ерне об иммунном ответе, как следствие естественного отбора, — теории, опубликованной им в 1955 году. За разработку клонально-селекционной теории иммунитета и проблем иммунологической толерантности Френк Вернет в 1960 году был удостоен Нобелевской премии. В соответствии с теорией антитела представляют собой растворимую форму мембранных рецепторов лимфоцитов, с которыми избирательно (селективно) взаимодействует антиген. Взаимодействие клеточного рецептора с антигеном является сигналом для активации клетки, которая в результате пролиферации формирует клеточный клон, который отличается от других клеток организма специфичностью к индуцировавшему его размножение антигену. Часть дочерних клеток клона дифференцируется в продуценты антител, тогда как другие клетки клона формируются в клетки памяти. Иммунологическая нереагируемость на антигены собственного организма или на антигены, действующие на иммунную систему в период ее эмбрионального развития (иммунологическая толерантность), устанавливается в результате элиминации соответствующих клонов клеток, именуемых «запрещенным клоном клеток».
В 1969-1972 гг. механизмы иммунологического реагирования на антигенное раздражение были уточнены рядом исследователей. Было доказано, что активация лимфоцитов эффекторного типа индуцируется с помощью двух сигналов, исходящих как со стороны клеток-хелперов, так и костимулирующих молекул. Как отмечалось выше, в 1971 году R.K. Gershon и К. Kondo описали диаметрально противоположную функцию клеточных элементов (клеток-супрессоров), подавляющих реакции иммунитета. Стало очевидным, что иммунная система характеризуется наличием множества взаимодействующих функционально различных клеточных субпопуляций, регулирующих через продуцируемые ими растворимые продукты ее определенное равновесное состояние (система «иммунологических мобилей», по определению академика RB. Петрова). В 1974 году Нильс Ерне создал теорию сети, за разработку которой был удостоен в 1984 году Нобелевской премии. В ее основе регуляция иммунного ответа с помощью идиотипов (антигенная специфичность иммуноглобулиновой молекулы), образование которых влечет за собой формирование антиидиотипов. Под влиянием антигена продуцируются антитела, которые могут вызывать образование антиантител, идиотипическая специфичность которых конформационно воспроизводит антигенную детерминанту. В свою очередь, анти-антитела могут индуцировать образование анти-анти-антител, идиотипическая специфичность которых конформационно подобна антителу. Иначе говоря, антиидиотипические антитела, специфически взаимодействуя с активным центром антитела против определенного антигена, имитируют антигенную детерминанту этого антигена. Совершенно очевидно, что такой каскад образующихся антител бесконечен. В связи с этим различные поколения антител, обладающие свойственными им идиотипическими специфичностями, регулируют антителообразование, стимулируя или подавляя продукцию иммуноглобулиновых молекул. В норме сеть сбалансирована, однако при антигенном раздражении равновесное состояние сети нарушается и в зависимости от ряда факторов (структура антигена, генетические факторы организма, воздействие эндогенных и экзогенных факторов и др.) формируется тот или иной тип иммунологического реагирования.
Открытие PRR-рецепторов на клетках врожденного иммунитета, распознающих специфические PAMP-структуры микробов, и роли эффекторов врожденного иммунитета в индукции первичных этапов адаптивного иммунитета — новые факты, требующие внимания в совершенствуемых теориях иммунитета.
