Системная терапия при заболеваниях суставов

15.12.2014

Разработано несколько схем лечения заболеваний суставов у лошадей, некоторые из них оказались эффективными, а другие показали лишь эпизодические положительные результаты. В этой теме обсуждается системная терапия, доступная для лечения заболеваний суставов у лошадей.

ПАТОБИОЛОГИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ СУСТАВОВ

Патогенез остеоартрита у лошадей - это сложный, динамичный процесс. Он включает взаимодействие всех компонентов сустава. В нормальном суставе основные компоненты суставного хряща в дополнение к субхондральной кости постоянно меняются. Кость всегда в постоянном движении в ответ на изменяющиеся нагрузки. Хрящ заменяется более медленно, при этом обмен аггрекана идет быстрее, чем коллагена II типа. Этот нормальный обмен представлен балансом между действием расщепляющих ферментов (матриксных металлопротеиназ, аггрекеназ, серии протеиназ и др.) и медиаторами воспаления (интерлейкина-1α, интерлейкина-1β, фактора некроза опухолей и др.) Когда внутри сустава возникает травма, обменные процессы достигают гиперметаболического состояния. Первоначально, синтез аггрекана и коллагена II типа в дополнение к коллагену I типа в кости пытается справиться с разрушением этих матриксных структур. Однако со временем, при продолжающейся травме, синтез не может покрыть разрушение, и возникает распад сустава.
ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ

Выбор эффективного лечения лошадей с остеоартритами сложен и часто включает комбинацию медикаментозной и немедикаментозной терапии. В идеале, цель любой системной терапии - это восстановить суставные структуры и предотвратить развитие остеоартрита. Один из важных моментов любой терапии - это уменьшение боли, куда относится уменьшение воспаления. Поэтому важным компонентом системной терапии является устранение причин, вызывающих воспаление. Сюда входит удаление остеохондральных фрагментов, диагностика повреждений внутрисуставных связок в дополнение к стабилизации внутрисуставных переломов. Уменьшение боли при лечении травматического заболевания сустава должно быть своевременным и с правильно использованной системной терапией в дополнение к местной и внутрисуставной терапии, что позволяет лошади вернуться к испытаниям.
НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) ингибируют превращение арахидоновой кислоты в простагландины и тромбоксаны. Все НПВС ингибируют активность циклооксигеназы до различной степени. Это, вероятней всего, является результатом дифференциального ингибирования либо конститутивной (ЦОГ-1), либо индуцибельной (ЦОГ-2) изоформы циклооксигеназы. ЦОГ-1 принимает участие в синтезе простоглан-динов, необходимых для нормальных физиологических процессов, тогда как ЦОГ-2 активируется бактериальными липополисахаридами и цитокинами, и, вероятней всего, играет важную роль в воспалении. Действие НПВС против ЦОГ-1 объясняет некоторые основные побочные эффекты при введении НПВС, например язву желудка. Аспирин, например, более сильно ингибирует ЦОГ-1, чем ЦОГ-2, поэтому возможно нарушает нормальные физиологические функции больше, чем воспалительную реакцию. НПВС также оказывают различный эффект на синтез протеогликана. Считается, что определенное число НПВС ингибирует синтез протеогликана, тогда как некоторые, как ни странно, увеличивают его. Поэтому ветеринарный специалист должен взвесить потенциально вредное воздействие на суставной хрящ и пользу от противовоспалительного эффекта НПВС. Ho воздействие НПВС на синтез протеогликана минимально, при сравнении с пользой от их антикатаболических эффектов.
Фенилбутазон

Фенилбутазон, вероятней всего, эффективен в ситуации, при которой продукция простагландина E2 (ПГЕ2) играет основную роль в воспалении. ПГЕ2 отводят ведущую роль в возникновении боли, частично путем потенцииро-вания болевого эффекта гистамина и брадикинина, и было установлено его участие в развитии заболеваний суставов у лошади. Поэтому фенилбутазон оказывает свой болеутоляющий эффект путем подавления синтеза ПГЕ2 на периферических участках воспаления. Очевидно, он не оказывает никакого воздействия на синтез протеогликана. Период полураспада фенилбутазона 4-8 часов, но увеличивается до 24 часов в воспалительном экссудате. Из-за длительной продолжительности действия фенилбугазона в экссудате, его можно успешно назначать один раз в день в дозе 4,4 мг/кг. Так же его часто вводят два раза в день в дозе 2,2 мг/кг либо внутрь или внутривенно, но при введении фенилбутазона внутривенно необходимо проявлять осторожность, так как при попадании в ткани вокруг вены он может вызывать их некроз.
Клинически фенилбутазон, возможно, является лучшим системным терапевтическим агентом, доступным в конной практике для лечения заболеваний суставов. Многие виды незначительной хромоты у выступающих лошадей могут быть успешно вылечены фенилбутазоном. По мнению авторов, фенилбутазон показан при синовитах, капсулитах и незначительных растяжениях связок. При экспериментальных моделях синовита, фенилбутазон лучше, чем кетопрофен, уменьшает хромоту, объем синовиальной жидкости и уровень ПГЕ2 в синовиальной жидкости. В случаях более сильных повреждений сустава, таких как дестабилизация или установившийся остеоартрит, фенилбутазон лучше использовать в стадии острой гиперемии воспалительного процесса. Если возможно, то длительного применения лучше избегать. Ho, иногда эффект от того, что не применяют фенилбутазон, хуже, чем потенциальная токсичность лекарства.
Каждая лошадь по-разному отвечает на ежедневную дозу 4,4 мг/кг фенилбутазона. Это частично зависит от состояния здоровья, возраста и степени обезвоживания лошади. Молодые, ослабленные или обезвоженные лошади подвергаются большему риску токсического воздействия из-за уменьшения эффективности метаболизма и выведения. К сожалению, этим пациентам часто остро требуется противовоспалительное лечение. Предположительно наиболее распространенные токсические эффекты, связанные с фенилбутазоном у лошадей, объясняются тем фактом, что фенилбутазон больше ингибирует ЦОГ-1, чем ЦОГ-2. Чаще всего токсический эффект вызывает изъязвление железистой части желудка и правой дорсальной части большой ободочной кишки, почечный паппилярный некроз и сосудистые тромбозы. Было показано, что высокие дозы (15-30 мг/кг/день) вызывают анорексию, депрессию и смерть в течение 4-7 дней. Клинически фенилбутазон должен вводиться столько времени, сколько абсолютно необходимо для лечения заболеваний суставов.
Флуниксин меглумин

Как и фенилбутазон, флуниксин меглумин (Bandamine или Finadyne) способен уменьшать продукцию ПГЕ2 в воспалительных экссудатах. Обычная доза, применяемая у лошадей, 1,1 мг/кг. Препарат можно вводить орально, внутримышечно или внутривенно. По возможности внутримышечных инъекций лучше избегать, так как они ассоциируются с некротизирующей клостридиальной инфекцией. Действие флуниксин меглубина, введенного внутрь или парентерально начинается через 2 часа и может продолжаться 30 часов, с максимальным эффектом в первые 16 часов. Также считается, что он аккумулируется в очагах воспаления.
Флуниксин меглумин используется наиболее часто для лечения висцеральной боли при коликах. Ho его все чаще начинают применять для лечения некоторых форм заболеваний суставов. При слабой хромоте фенилбутазон, возможно, является лучшим средством выбора, так как он менее дорогой. Традиционно считается, что флуниксин меглумин лучше использовать при воспалении мягких тканей. По мнению авторов, он может быть показан в случаях тяжелого синовита, капсулита, растяжения связок или септического артрита.
Токсичность флуниксина меглубина не так хорошо описана, как у фенилбутазона. Никаких негативных клинических признаков не отмечается у лошадей, которым препарат вводят три или пять раз в день в рекомендованных дозах в течение 5-10 дней. Ho возможность токсических эффектов все еще существует, так как лекарство также ингибирует синтез ЦОГ-1 больше, чем ЦОГ-2. Поэтому введение его ослабленным, молодым или обезвоженным лошадям должно быть по возможности исключено.
Кетопрофен

Когда впервые появился кетопрофен (Ketofen), считали, что он лучше, чем остальные НПВС, так как предполагали, что он ингибирует метаболизм циклооксигеназы и 5-липоксигеназы. Это, очевидно, расширило бы его противовоспалительный эффект, из-за угнетения синтеза лей-котриена B4 (LTB4). Ho в исследованиях in vivo было установлено, что он так же, как и остальные НПВС, угнетает синтез ПГЕ2 и не оказывает никакого воздействия на синтез LTB4.
Клинически кетопрофен назначается в основном жеребятам, так как он меньше вызывает изъязвление желудочно-кишечного тракта по сравнению с флуниксином меглумином и фенилбутазоном. Обычная суточная доза составляет 2,2 мг/кг и вводится один или два раза в день парентерально. При экспериментальной модели синовита у взрослых животных кетопрофен понижал уровень ПГЕ2, но не оказал такого же хорошего эффекта, как фенилбутазон в уменьшении хромоты, выпота синовиальной жидкости и уровня ПГЕ2. Поэтому его используют редко при заболеваниях суставов у взрослых лошадей, но его можно использовать с некоторым успехом в случаях легких синовитов и капсулитов.
Меклофенамовая кислота

Меклофенамовая кислота (Arquel) по силе действия приближается к фенилбутазону. Рекомендованная суточная доза для применения внутрь составляет 2,2 мг/кг. Препарат начинает действовать намного медленней, чем другие НПВС (через 36-48 часов) и имеет такую же токсичность, что и фенилбутазон. Клинически этот препарат, как было показано, больше подходит для лечения хронических скелетно-мышечных заболеваний. В клинических опытах он помогал 61% лошадей с некоторыми формами остеоартрита. Фактически, при сравнении с лечением фенилбутазоном в течение 7 дней, было показано, что он помогает 60% лошадей с челночным синдромом или остеоартритом, тогда как фенилбутазон помогал только 36% лошадей. Ho из-за высокой стоимости меклофенамовая кислота редко используется в клинической практике.
Аспирин

Аспирин (ацетилсалициловая кислота) может необратимо ацетилировать и ингибировать циклооксигеназу. Также было показано, что он ингибирует синтез протеогликана. Назначают внутрь лошадям по 25 мг каждые 12 часов в первый день лечения, а затем по 30 мг каждые 24 часа. Клиническое использование аспирина при заболеваниях суставов у лошадей ограничено, однако из-за способности препятствовать агрегации тромбоцитов и образованию тромбов, его можно использовать при подозрении на тромбоэмболическое нарушение в субхондральной кости, которое может поражать сустав. В противном случае, возможно лучше его использовать при скелетно-мышечных патологиях, таких как челночный синдром и ламинит.
Напроксен

Обезболивающий эффект напроксена (Equiproxen) сходный с таковым у фенилбутазона, но он обладает более сильным противовоспалительным действием при экспериментальном миозите лошадей. Первоначально его использовали для лечения заболеваний мышц, но он был успешно применен у людей при заболевании суставов. Рекомендованная суточная доза составляет 10 мг/кг для приема внутрь, и, возможно, он имеет широкие терапевтические границы у лошадей. Клиническое использование этого НПВС при заболеваниях суставов лошадей ограничено, но, опираясь на его использование у людей, он имеет потенциальную возможность для будущего успешного применения у лошадей.
Карпрофен

Карпрофен (Rimadyl) относительно новый НПВС в использовании у лошадей. Он также обладает способностью умеренно уменьшать концентрацию ПГЕ2, но как фенилбутазон, так и флуниксин меглумин превосходят его в этом отношении. Он не ингибирует активность ЦОГ-2 в крови лошадей. Ho, экспериментально, он уменьшает степень отека, который возникает в результате воспаления у пони. Рекомендуемая доза для лошадей 0,7 мг/кг внутрь или парентерально один раз в день. Другая, более высокая доза (4 мг/кг в/в), как было показано, оказывает больший эффект на снижение уровня ПГЕ2 и умеренный эффект на снижение уровня лейкотриена B4. Ho лошади лучше переносят дозу 0,7 мг/кг. Внутримышечное введение должно избегаться, так как было доказано, что оно повышает уровень креатинфосфокиназы у лошадей. Клиническое использование карпрофена при заболевании суставов у лошадей на сегодняшний день ограничено. Может оказаться, что он имеет значительную пользу, так как это было доказано успешно при экспериментальных исследованиях на собаках. Кроме того, было доказано, что он действительно повышает синтез протеогликана хондроцитами лошади и культивируемого in vitro.
Натрия гиалуронат (гиалуронат)

Гиалуроновая кислота - линейный полисахарид и полиионный несульфатированный глюкозаминогликан. Он является важным компонентом, как синовиальной жидкости, так и суставного хряща. В синовиальной жидкости, гиалуронат обеспечивает вязкопластичность, образуя пограничную смазку, влияет на образование синовиальной жидкости посредством пространственного барьера и моделирует хемотаксический ответ. В суставном хряще гиалуроновая кислота является основным матриксом, к которому прикрепляется протеогликан. При наличии заболевания сустава концентрация гиалуроновой кислоты в синовиальной жидкости, как правило, понижается.
Гиалуроновую кислоту выпускают для внутривенных инъекций (Legend), с содержанием 40 мг (4 мл) экзогенной гиалуроновой кислоты. Как эта внутривенная гиалуроновая кислота достигает терапевтического уровня в суставах не известно. Считается, что гиалуроновая кислота локализуется в сильно васкуляризированной синовиальной оболочке. Поэтому возможно, что внутривенное введение гиалуроновой кислоты обеспечивает синовиоциты больше, чем внутрисуставная инъекция. Лошадям, которых использовали в контролированной модели остеохондральной фрагментации остеоартрита, вводили три дозы Legend, начиная с 13-го дня после операции, 1 раз в неделю. Через 72 дня после вызванной фрагментации лошади, которым внутривенно вводили гиалуроновую кислоту, меньше хромали, имели меньшее воспаление синовиальной оболочки и ниже концентрацию общего протеина и ПГЕ2 в синовиальной жидкости, по сравнению с контрольной группой.
Внутривенное введение гиалуроновой кислоты используют с лечебной и профилактической целью. Для лечебных целей очень важно выбрать правильный случай, чтобы добиться успеха. Гиалуроновая кислота помогает при заболеваниях сустава, сопровождающихся воспалением мягких тканей. Хотя считается, что она применялась без успеха в случаях установленного остеоартрита, эпизодические доказательства предполагают, что она может с успехом применяться при некоторых отдельных случаях остеоартрита. Гиалуроновая кислота для внутривенных инъекций эффективна при лечении незначительных - умеренных степенях синовита, капсулита и растяжения связок, когда сочетается с правильным периодом отдыха. Схема лечения, использованная автором для этого вида повреждений, включает серию из трех-четырех инъекций в неделю, а затем двух раз в неделю или один раз в месяц, в зависимости от использования лошади и экономических соображений. Системное введение гиалуроновой кислоты также эффективно уменьшает воспаление после артроскопического удаления остеохондральных фрагментов. Такое лечение обычно начинается непосредственно после операции на усмотрение хирурга. Схема применения также состоит из трех или четырех инъекций в неделю, после чего его можно отменить или продолжать вводить два или один раз в месяц.
Профилактическое внутривенное введение гиалуроновой кислоты часто проводят с интервалом в две недели или месяц. Предполагаемое слепое исследование скаковых четвертьмильных лошадей, которым профилактически вводили гиалуроновую кислоту каждые 2 недели, показало позитивную тенденцию к улучшению, но не уменьшило количество других препаратов, одновременно вводимых этим лошадям. Местное внутрисуставное введение гиалуроновой кислоты вместе с кортикостероидами может быть более подходящим при этих условиях. Недавно некоторые эпизодические доказательства показали, что положительный эффект может быть виден уже через 48 часов после лечения, подсказывая возможное использование препарата перед состязанием.
Полисульфатированный глюкозаминогликан

Полисульфатированный глкжозаминогликан (ПСГАГ) - это группа полисульфатных полисахаридов, которые, как полагают, являются хондропротекторами. При новой терминологии этот препарат должен звучать как модифицирующее болезнь средство от остеоартрита (МБСОА). Препараты с таким названием должны предотвращать, сдерживать или изменять морфологические повреждения хряща при остеоартрите и должны иметь некоторую способность предотвращать разрушение хряща.
Точный механизм действия ПСГАГ не известен. Препарат является гепариноидом, который прикрепляется к хрящу и ингибирует различные ферменты и потенциально некоторые цитокины, вовлеченные в процесс разрушения хряща. Кроме того, он напрямую ингибирует синтез ПГЕ2 и стимулирует синтез натрия гиалуроната и глюкозаминогликанов. Считается, что остеоартритные ткани более чувствительны к лечебным эффектам ПСГАГ, чем нормальные ткани.
Адекван

Так сложилось, что Adequan - наиболее широко применяемый ПСГАГ. В ряде исследований была показана эффективность внутримышечного введения Adequan лошадям. Зафиксировано, что количество препарата, всасывающегося при внутримышечном введении, достаточно, чтобы обеспечить противовоспалительный эффект внутри сустава, при режиме применения - каждые 4 дня. В результате внутрисуставного введения Adequan выявлено уменьшение развития остеоартрита, однако при внутримышечном введении такой эффект не достигнут, но по некоторым сведениям защитный механизм все-таки присутствует.
Клинически Adequan часто используется врачами, занимающимися скаковыми или выставочными лошадьми. Согласно большому опыту применения практиками, Adequan проявлял умеренную эффективность при идиопатических и острых синовитах, подострых (слабые радиографические изменения) и хронических остеоартритах (от умеренных до сильных радиографических изменений). Кроме того, по сравнению с гиалуроновой кислотой, Adequan был более эффективным при подострых остеоартритах и менее эффективным при идиопатическом и остром синовите.
Это соответствует историческому мнению относительно МБСОА. Часто считалось, что он должен использоваться при повреждении хряща, а не при остром синовите. Авторы рекомендуют использовать Адекван у лошадей с радиографическими признаками остеоартрита, особенно при умеренных и серьезных изменениях. Курс приема Adequan не установлен. Практики должны найти, когда он работает хорошо у их пациентов. Ho рекомендуемый курс составляет семь внутримышечных инъекций по 500 мг через 4 дня. Некоторые практики предпочитают делать недельный интервал между инъекциями, а некоторые предпочитают делать больше чем семь инъекций. После семи инъекций препарат может быть отменен или инъекции продолжают один раз в неделю или месяц в зависимости от случая и экономических соображений. Кроме того, его можно использовать в случаях с признаками значительной потери суставного хряща, что видно при артроскопии. Adequan также назначали с профилактической целью, начиная с обычной схемы, и, продолжая с недельным или месячным интервалом. В настоящее время препарат Adequan широко используется в конной индустрии с хорошо заметным успехом. Возможно, лучше использовать его в случаях, когда имеются радиографические доказательства остеоартрита, тогда как гиалуроновую кислоту лучше использовать при синовитах. Лечебная схема зависит от предпочтений самого врача.
Пентозан полисульфат

Пентозан полисульфат (ППС; Cartrophen) - другой МБСОА. Традиционное название ППС - натрия пентозан полисульфат. Ho уже получено новое кальциевое производное, которое, как предполагается, лучше всасывается, чем натрия пентозан полисульфат при приеме внутрь, делая возможным его широкое применение. Пентозан полисульфат не обеспечивает никакого обезболивания; вместо этого он должен корректировать имеющийся патологический дисбаланс внутри сустава, чтобы обеспечить симптоматическую помощь. Это возникает путем ингибирования ферментов и модификации связывания цитокинов, которые вызывают деструкцию матрикса суставного хряща. Кроме того, ППС стимулирует синтез гиалуроновой кислоты и протеогликанов. У людей этот препарат широко используется, как антитромботическое и антилипидемическое средство.
Статьи о клиническом использовании ППС при заболевании суставов у лошадей отсутствуют, но иногда считается, что он уменьшает синовиальный выпот и уменьшает хромоту. В связи с этим можно предложить, что его лучше использовать для лечения синовитов, капсулитов и легких остеоартритов. Кроме того, этот препарат может действительно уменьшать степень некроза и склероза субхондральной кости посредством его сосудистого эффекта. Ho должны быть проведены дополнительные исследования, чтобы подтвердить эту гипотезу.