Внутрисуставное введение кортикостероидов

15.12.2014

С тех пор как начали использовать внутрисуставное введение кортикостероидов, в качестве лечения заболеваний суставов, они стали стандартно вводиться во многие схемы лечения. Хотя сегодня в клинической практике применяется большое количество других внутрисуставных и системных препаратов, только некоторые из этих препаратов также эффективно уменьшают клиническую хромоту, как и внутрисуставные кортикостероиды. Как и со многими препаратами, использование внутрисуставных кортикостероидов должно рассматриваться с учетом таких факторов, как риск, польза, стоимость. Эта глава посвящена в основном кортикостероидам, но подобное отношение должно быть уделено другим схемам лечения, чтобы помочь в подходе к клиническим случаям. В главе описаны три наиболее часто используемых внутрисуставных кортикостероида, которые доступны на момент написания главы. В главу включены основы фармакологии, научные исследования, посвященные каждому препарату, рекомендованные общие дозы, предложения о послеинъекционном периоде отдыха и регулирующие положения о разрешенных случаях применения. Цель главы рассказать о современном использовании внутрисуставных кортикостероидов.
Использование кортикостероидов для лечения заболеваний суставов у лошадей, в дополнение к дискуссиям вокруг соотношения риска и пользы от их использования, обсуждалось целых 5 десятилетий как в научной, так и обычной прессе. О первом использовании гидрокортизона для лечения клинических мышечных заболеваний у 94 лошадей и KPC было сообщено в 1955 г. За этим сообщением последовала серия исследований Van Pelt с сотрудниками, которые оценили определенное количество кортикостероидных препаратов, для лечения различных клинических состояний. Отмечались в основном положительные результаты, но все исследования плохо контролировались. Некоторые, если таковые вообще имелись, ранние клинические наблюдения, в которых говорилось об опасном эффекте, связанном с назначением внутрисуставных кортикостероидов, выдержали тщательную современную научную проверку. В частности, большинство этих сообщений страдало недостатком соответствующей контрольной популяции, которая должна подтверждать, что отмечаемый вредный эффект, который возникает в суставах при лечении кортикостероидами, не мог возникнуть как естественное прогрессирование заболевания.
Были напечатаны исчерпывающие сообщения, касающиеся пользы и споров вокруг применения внутрисуставных кортикостероидов, и они служат хорошими ссылками, если необходима более подробная информация. Тревожные утверждения, такие как: «Пациент на кортикостероидах может сразу идти в секционный кабинет» и «Лошадь может сносить суставную поверхность прямо до кости в разрушенном кортикостероидами суставе», существуют в литературе, несмотря на отсутствие научного подтверждения этих заявлений. Изучение исторической литературы обязательно в дополнение к критически оцениваемой будущей литературе для развития лечения суставов у лошадей.

ФАРМАКОЛОГИЯ

Современные кортикостероиды, применяемые для внутрисуставного введения, только синтетические. Эти соединения были созданы, чтобы увеличить противовоспалительный эффект и уменьшить их влияние на водноминеральный обмен, что характерно для естественных кортикостероидов. Эти соединения также были искусственно изменены, чтобы контролировать длительность действия, особенно растворимость в жирах и воде, которая, как считается, влияет на продолжительность действия после системного применения. Растворимость в жирах может контролироваться, в зависимости от сложного эфира, присоединенного к основной стероидной молекуле.
Научных исследований, рассчитывающих длительность действия внутрисуставных кортикостероидов, не хватает, и многие данные в публикуемой литературе основываются на системном введении. Существуют доказательства, что соединения с медленным началом действия и длительной продолжительностью действия при системном введении, быстро превращаются в активные соединения после внутрисуставного введения. Продолжительность действия внутри сустава при этом может уменьшаться, а может и не изменяться. Мысль, что «короткодействующие» и «длительно действующие» кортикостероиды должны смешиваться, чтобы добиться быстрого и длительного лечения сустава, должна пройти проверку. Основываясь отчасти на супрессии адреналовой системы и эпизодических сообщениях после внутрисуставного применения, сукцинатные и фосфатные эфиры, возможно, ассоциируются с препаратами короткого действия.
Ацетатные и ацетонидные эфиры трудно растворимы в воде и легче растворимы в жирах, таким образом, препараты, связанные с этими эфирами, считается, имеют среднюю продолжительность действия. Легко растворимый в жирах и трудно растворимый в воде эфир - это гексацетонид, доступный как триамцинолон гексаценомид. Этот препарат считается самым длительно действующим кортикостероидом для внутрисуставного применения и широко используется в гуманитарной медицине. На сегодняшний день Celestone Solupan относительно широко используемый кортикостероид в конной практике. Этот препарат состоит из бетаметазона натрия фосфата и бетаметазона ацетата и был разработан, чтобы обеспечивать быстрое начало действия и длительную продолжительность действия. Однако, наиболее широко применяются в конной практике триамцинолон ацетонид (Vetalog) -препарат, который, как считается, имеет среднюю продолжительность действия, и метилпреднизолон ацетат (Depo-Medrol), который имеет наиболее продолжительное действие.
ИССЛЕДОВАНИЯ У ЛОШАДЕЙ

Проведено большое количество исследований, как in intro, так и in vivo, чтобы оценить воздействие кортикостероидов на ткани лошадей. Несколько исследований клинических случаев, являющихся результатом использования внутрисуставных кортикостероидов также были опубликованы. Большинство из этих исследований было проведено на здоровых тканях, будь то нормальный суставной хрящ, который был извлечен и использован в исследованиях in vitro, или нормальные суставы лошади в исследованиях in vivo. В недавно опубликованной литературе предполагается, что нормальная ткань сустава реагирует отлично от пораженной или напряженной ткани сустава. В частности, некоторые повреждающие эффекты, связанные с использованием кортикостероидов, не наблюдались при введении в нормальную ткань, тогда как та же доза при введении в пораженную или напряженную ткань приводила к нежелательным последствиям. Отсюда следует, что необходимо проявлять осторожность, когда интерпретируются данные исследований, проведенных на нормальных тканях сустава, и особенно заключения о клиническом использовании кортикостероидов, так как клиническими показаниями для введения препаратов в сустав являются пораженные ткани сустава.
Бетаметазон

Бетаметазон - препарат, который редко использовали в исследованиях у лошадей. В это могла внести свой вклад несовместимая пригодность ветеринарных и гуманитарных препаратов. На сегодня единственным доступным бетаметазонсодержащим препаратом является только Celestone Soluspan, хотя фармакопейные рецепты исторически могли поставлять сходные продукты (3 г натрия бетаметазона фосфата и 3 г бетаметазона ацетата).
Одно заслуживающее внимание исследование было проведено у лошадей с использованием Betavet. Это исследование было одним из первых, в котором использовали остеохондральный фрагмент, созданный артроскопи-чески, чтобы сымитировать заболевание сустава. Хотя модель была на ранней стадии развития и патология, вызванная в модели, не достигла статистически значимого уровня, все же никаких значительных вредных воздействий после применения Betavet не наблюдали при двукратном введении 15 г препарата с интервалом 14 дней. Никаких значительных положительных воздействий не было подтверждено этими исследованиями, в результате которых в свете эпизодического клинического успеха этого средства, было высказано предположение о том, что сама модель внесла некоторый вклад в отсутствие значимых находок. Несмотря на отсутствие большого числа исследований у лошадей, средства, содержащие бетаметазон, все еще клинически используются, когда нужен относительно короткодействующий внутрисуставной стероид.
Метилпреднизолон ацетат

В одном из первых исследований, проведенных на лошадях, использовали метилпреднизолон ацетат (МПА). В этом исследовании использовали артротомию, чтобы экспериментально создать остеохондральный фрагмент, как модель заболевания сустава. Размер фрагмента имел четко выраженное сходство с пластинчатым переломом, представляющим собой тяжелую форму заболевания сустава, которую не так часто лечат одними кортикостероидами, если подразумевается возвращение в спорт. Так же в этом исследовании использовали относительно высокую дозу и частый прием, 120 мг МПА, вводили два раза в неделю до четырех инъекций, одновременно с активными физическими нагрузками. В этом исследовании только одна лошадь служила контролем. Хотя это исследование было одним из первых, посвященных использованию кортикостероидов при лечении заболеваний суставов, модель не точно представляет использование кортикостероидов в современной практике у лошадей, и одной контрольной лошади было недостаточно, чтобы обеспечить точное воспроизводство эффекта, получаемого от одного большого фрагмента. Вредные Эффекты, демонстрируемые в этом исследовании, должны интерпретироваться, имея это в виду.
Совсем недавно действие препарата Depo-Medrol был оценено в исследовании с видоизмененной артроскопической моделью остеохондральной фрагментации, в которой использовали размер фрагмента, отображающего большинство клинических случаев. Дальнейшая оценка и усовершенствование этой модели заставили автора поверить, что она близко имитирует клинический синовит и вторичный остеоартрит (ОА), наблюдаемый при заболевании суставов лошади, но не воссоздает патологию кости, наблюдаемую в клинических случаях остеохондральной фрагментации. Эта модель является ценной для оценки суставных лекарств и основана на сравнении экспериментальных результатов с эпизодическими клиническими наблюдениями, связанными с препаратами, которые тестировались с использованием модели. Depo-Medrol вводили двукратно в дозе 100 мг с интервалом в 14 дней, через 2 недели после создания фрагмента. В результате были получены как положительные, так и потенциально негативные результаты. Клиническое уменьшение хромоты не было статистически значимым при сравнении с контрольными лошадьми. Другие параметры суставной боли, такие как уровень простагландина E2 в синовиальной жидкости, были значительно улучшены. Также было продемонстрировано микроскопическое улучшение синовиальной оболочки при введении Depo-Medrol, но микроскопические и биохимические исследования ткани суставного хряща продемонстрировали потенциально неблагоприятные результаты. Это исследование также подтвердило обнаружение «красных, сухих суставов», отмеченных прежде при одновременном применении МПА. В свете сегодняшней литературы, использование монотерапии Depo-Medrol должно рассматриваться с осторожностью, особенно в сильно подвижных суставах, в которых защита хряща - основная задача, а также у лошадей, у которых суставы подвергаются быстрому возвращению к физическим нагрузкам.
Триамцинолон ацетонид

Используя ту же модель (описанную выше) артроскопической остеохондральной фрагментации, была оценена эффективность Vetalog. Его вводили двукратно в дозе 12 мг с интервалом в 14 дней. В результате у этих лошадей отмечали значительное улучшение клинической хромоты, микроскопического строения синовиальной оболочки и параметров суставного хряща, в дополнение к улучшенным биохимическим параметрам как в синовиальной жидкости, так и хряще, по сравнению с лошадьми, которым вводили плацебо. Это было одно из первых исследований in vivo, проведенное на лошадях, в результате которого было высказано предположение о хондрозащитном действии кортикостероидных препаратов. Разница в данных, касающихся Vetalog и Depo-Medrol, заслуживает внимания. Результаты исследования Vetalog побудили некоторых клиницистов предпочтительно использовать триамцинолонсодержащее средство самостоятельно или в комбинации с другими средствами при лечении сильно подвижных суставов в тех случаях, когда они будут подвергаться быстрому возвращению к физическим нагрузкам.
В заключение, основываясь на данных научной литературы, опубликованной на момент написания этой главы, для сильно подвижных суставов рекомендуется использовать препараты либо бетаметазона, либо триамцинолона. Клинически эти средства часто комбинируются с другими препаратами, такими как натрия гиалуронат, с эпизодически хорошим ответом. Метилпреднизолонсодержащие препараты, конечно, все еще имеют место в конной практике, оказывая длительное действие после внутрисуставного введения. Доза, частота, схема после инъекционных физических нагрузок и анатомическое положение их использования должны быть продуманы, из-за потенциально повреждающего действия, предполагаемого в настоящей литературе.
РЕКОМЕНДУЕМЫЕ ДОЗЫ

Было предпринято несколько исследований, чтобы определить оптимальные дозы кортикостероидов, и некоторые даже были проделаны с использованием тканей лошадей, однако большинство этих исследований было проведено In vitro. Было высказано предположение, что низкие дозы кортикостероидов могут оказывать полезное воздействие без каких-либо побочных эффектов. Дальнейшая работа с этой теорией получила некоторые спорные результаты, когда в недавних исследованиях рассматривали дозировки, близкие к тем, которые требовались клинически, чтобы остановить разрушение хряща основным медиатором распада интерлейкином - 1. Сегодня рекомендуемая доза для введения в сустав лежит в пределах 6-15 мг для бетаметазона, 6-12 мг для триамцинолона ацетонида или 60-100 мг метилпреднизолона ацетата. Частота введения сводится к минимальному количеству, требуемому для достижения выздоровления. Если требуется повторить инъекцию, должны быть предприняты все попытки исключить другие значительные патологии. Частота инъекций отчасти зависит от определенного сустава, уровня и степени работы. Например, обоснованную частоту инъекций может составлять: ежегодное введение в дистальный скакательный сустав работающей четвертьмильной лошади или ограниченное количество, два раза в месяц, инъекций в путовый сустав во время активного периода конкурных выступлений.
На практике кортикостероиды часто сочетаются с натрием гиалуронатом. Хотя некоторые научные доказательства поддерживают эту комбинацию, но было опубликовано мало работ, касающихся этого вопроса. Эта комбинированная терапия получила много эпизодических подкреплений, и в ее основе лежит получаемый эффект нормализации сустава натрия гиалуронатом и сильное противовоспалительное действие кортикостероидов. Широко используется сочетание натрия гиалуроната в дозе 10-20 мг совместно с вышеуказанными дозами кортикостероидов. Даже если эта комбинация не имеет многочисленных опубликованных доказательств эффективности, отсутствие зафиксированного повреждающего воздействия поддерживает ее использование.
Хотя ни одно научное исследование не доказало причинной связи между введением внутрисуставных кортикостероидов и возникновением ламинита, различные смешанные факторы обеспечивают некоторую степень взаимосвязи между двумя этими событиями. Поэтому все кортикостероиды могут обладать возможностью индуцировать ламинит, и терапевтический индекс может быть не одинаковым для всех препаратов. Эпизодические сообщения предполагают более узкий терапевтический индекс у Vetalog, по сравнению с Depomedrol и Beta-vet/Celestone Soluspan, когда речь идет о возникновении ламинита, как вторничного осложнения от внутрисуставного введения кортикостероидов. Предполагается, что общая доза Vetalog не должна превышать 18 мг, Depo-Me-drol 200 мг и Betavet 30 мг. Хотя эти цифры базируются на некоторых фактах и некоторых домыслах, одна из основных целей - не допустить развитие ламинита, обусловленного введением кортикостероидов, так что эти цифры является отправными для многих практиков.
Схема послеинъкционой физической нагрузки

На сегодня, контролируемые исследования не смогли доказать, что послеинъекционная физическая нагрузка ведет к макроскопической дегенерации тканей сустава, даже когда дозы и частота применения превышали клинические рекомендации. Это предполагает, что кортикостероиды относительно безопасны даже при продолжающихся физических нагрузках. Однако это наблюдение относительно упрощено. Необходим более осторожный подход, так как кортикостероиды, как было доказано, нарушают метаболизм суставного хряща, особенно нормального. Хотя в предыдущих секциях указывалось, что не все кортикостероиды имеют одинаковые побочные эффекты, все же при применении некоторых из них возникает нарушение метаболизма, который, как считается, вносит вклад в разрушение поверхности сустава, наряду с активными нагрузками. К сожалению, на сегодня уровень нарушения метаболизма, который ведет к длительно текущей патологии, не был определен. В результате многих исследований, оценивающих время, которое требуется, чтобы метаболизм хряща вернулся к нормальному, было высказано предположение, что этот период составляет около 4-8 недель после последней дозы. Так же в результате исследования, выясняющего повреждения биомеханики в нормальном суставном хряще после применения кортикостероидов наряду с энергичными физическими нагрузками, было высказано предположение, что субклинические изменения должны сохраняться, по крайней мере, месяц. В опубликованных результатах исследований на собаках прозвучало предположение, что некоторый уровень «нормальной» нагрузки полезен для метаболизма хряща после применения кортикостероидов.
He было зафиксировано точной продолжительности послеинъекционной физической нагрузки. Поэтому должны быть учтены различные факторы, чтобы подобрать необходимую схему, включая уровень консервативности клиента. Например, нужно добиться согласия владельца/тренера на 4-8-недельный отдых, что обычно трудно сделать. Внутрисуставные кортикостероиды наиболее вероятно имеют меньшие побочные эффекты, когда вводятся в пораженный сустав. Так как некоторый уровень физической нагрузки, как было показано, увеличивает метаболизм хряща, автор в качестве рабочего послеинъекционного протокола использует 7-10-дневное стойловое ограничение, затем неделю постепенного возвращения к полной работе. Этот протокол должен использоваться как руководство и может потребовать корректировки по мере поступления дополнительной информации. Ho более ускоренные протоколы были поддержаны некоторыми клиницистами без видимых побочных эффектов.
РЕГУЛИРУЮЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С ВЫСТУПАЮЩИМИ ЛОШАДЬМИ

В Объединенных Штатах имеются три главенствующие организации, курирующие большинство санкционированных соревнований лошадей: Американская ассоциация конноспортивных соревнований (AHSA), Международная федерация конного спорта (FEI) и Международная ассоциация наблюдателей скаковых лошадей (ARCI). Хотя эти организации имеют разное название, но основная их цель - ограничить использование препаратов, которые могут искусственно повышать резвость лошадей на санкционированных соревнованиях. Исходя из этих положений, использование внутрисуставных кортикостероидов может не в полной мере подходить «медикаментозной политике», проводимой этими организациями. Поэтому практик должен знать период времени «время удержания», в течение которого лошадь будет давать положительные результаты на кортикостероиды после их применения.
В Канаде, Австралии и Западной Европе время удержания базируется на стандартизированных методах, которые помогают исключить межлабораторные различия, обусловленные различными методами определения. Это время опубликовано, обеспечивая свободным руководством людей, работающих с лошадьми. К сожалению, в Америке таких данных, касающихся внутрисуставных кортикостероидов, не существует. Ветеринарные специалисты всегда должны консультироваться с руководящими организациями по поводу последней информации, касающейся времени удержания, но некоторые основные руководства, базирующиеся на широко распространенных методах определения во время данной публикации, включают следующее:
• Метилпреднизолон ацетат определяется около 7-10 дней после однократной внутрисуставной инъекции 200 мг, хотя сообщалось, что в моче его можно определять до 44 дней, при использовании чувствительного метода определения.
• Триамцинолон ацетонид обычно определяется около 9 дней после внутрисуставной инъекции 30 мг (обратите внимание, что эта доза больше, чем рекомендованная общая доза).
• He имеется опубликованных данных, касающихся времени выявления производных бетаметазона после внутрисуставной инъекции; но, экстраполируя опубликованное время определения после системного применения, можно предположить, что время удержания, возможно, колеблется от 4 до 7 дней. Предложенное время удержания должно быть получено из лаборатории, отвечающей за допинг-контроль определенного соревнования. К тому же необходимо знать, как строго руководящие организации регулируют использование кортикостероидов. В целом правила AHSA менее строгие для большинства соревнований (за исключением AQHA санкционированных соревнований) по сравнению с ARCI или FEI. Строгое соблюдение времени удержания важно, когда лошадь выступает на соревнованиях ARCI или FEI.
В заключение, внутрисуставные кортикостероиды являются одними из наиболее широко используемых препаратов при лечении заболеваний суставов лошадей, и при осторожном использовании и соблюдении предложенных руководств они могут стать безопасным и эффективным способом лечения сложных болезненных процессов у лошадей.