Устройства для введения аэрозольных препаратов

14.12.2014

В течение 20 лет терапия аэрозольными препаратами является общепринятым лечебным подходом в медицине у пациентов с неинфекционными заболеваниями дыхательных путей. Введение путем ингаляции повышает безопасность лекарства и усиливает эффективность путем снижения общей лечебной дозы, минимизации воздействия препарата на другие системы организма и обеспечения прямого поступления лекарства в нижние дыхательные пути. В большинстве случаев ответ на аэрозольное введение препаратов наступает быстрее, чем при системном введении. Больные лошади - идеальные кандидаты для ингаляционной терапии по нескольким причинам: возможность только носового дыхания, рострально расположенные и крупные ноздри, низкая частота дыхания и низкая скорость вдыхаемого потока, чрезвычайно общительный нрав, а также широкий спектр заболеваний, подлежащих местному лечению.
Первые приборы, такие как распылители (небулайзеры), созданные для введения аэрозольных препаратов в нижние дыхательные пути лошадей, были громоздкими, дорогостоящими и минимально эффективными. К настоящему времени разработаны эффективные системы для введения лекарств, и популярность ингаляционной терапии для лечения нижних дыхательных путей стала возрастать. Наиболее важные аспекты аэрозольного введения у лошадей - это эффективное распределение препарата в легких и легкость введения. Недостатки аэрозольного пути введения включают невозможность доступа к дыхательным путям в состоянии обструкции, высокая изначальная стоимость, частота введения препарата, возможность прямого раздражения дыхательных путей некоторыми аэрозольными препаратами, контаминация дыхательной системы микроорганизмами из окружающей среды и способствование загрязнению воздуха пропеллентами. На сегодняшний день ингаляционная терапия у лошадей используется преимущественно для введения бронходилятаторов и кортикостероидных препаратов при лечении рецидивирующей обструкции дыхательных путей (эмфизема). Аэрозольные антимикробные средства для лечения бактериальных инфекций нижних дыхательных путей у лошадей находятся пока в процессе апробации. Биоактивные белки (инсулин, антитромбин III, гормон роста) и гормоны в виде аэрозолей, в настоящее время изучающиеся у человека, в будущем могут иметь применение для лошадей.
Аэрозоль определяется как газ, содержащий высоко дисперсные твердые или жидкие взвешенные частицы. Первичные факторы, определяющие эффективность осаждения в легких аэрозольного препарата, включают размер, форму, вязкость, плотность и гигроскопическое увеличение частиц. Большинство лечебных аэрозолей являются гетерогенными (гетеродисперсными), и изменчивость их аэродинамических характеристик лучше всего описывается аэродинамическим диаметром частиц средней массы (MMAD). Аэрозольные препараты с MMAD в 1-5 микрон показывают наилучшие лечебные результаты у человека, и такой размер частиц является оптимальным для ингаляционной терапии у лошадей. Такие маленькие частицы проникают глубоко в дыхательные пути, а частицы размером менее 2 микрон могут проникать внутрь альвеол. Площадь поперечного сечения (см2) легкого на уровне дыхательной зоны значительно увеличивается, поэтому в процессе вдоха скорость потока газа на этом уровне быстро снижается. Из-за того, что в регионе терминальных бронхиол скорость газа быстро падает, маленькие частицы осаждаются в этих дыхательных путях. Частицы среднего размера (5-10 микрон) часто осаждаются в более крупных и центральных дыхательных путях (трахея, бронхи). Крупные аэрозольные частицы (>10 микрон) воздействуют на верхние дыхательные пути посредством инерционного столкновения. Большинство (90%) частиц меньше заданного размера (<0,5 микрон) свободно вдыхаются и выдыхаются и редко оказывают влияние на дыхательные пути.
На осаждение препарата в легких, кроме размера частиц, влияют дыхательный объем легких пациента, скорость вдыхаемого и выдыхаемого потока и анатомия верхних дыхательных путей. Так как эти физиологические факторы, в особенности носовое дыхание, влияют на осаждение лекарственного средства в легких, клиницисты, работающие с лошадьми, не могут экстраполировать на своих пациентов данные, касающиеся специфических препаратов или устройств, разработанных для людей. Наконец, все аэрозольные растворы должны быть изотоничными, с нейтральным pH и не должны содержать химических раздражителей, таких как бензалкониум, этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), хлорбутол, метабисульфит и др.

ДОЗИРУЮЩИЕ ИНГАЛЯТОРЫ

Разработано несколько приборов для удобного введения аэрозольных препаратов лошадям с рецидивирующей обструкцией дыхательных путей, изготовленных в виде дозирующих ингаляторов (ДИ) (рис. 8.9-1). Преимуществами системы ДИ являются быстрое введение, устойчивая эксклапанная подача дозы, минимальный риск контаминации легких окружающими микроорганизмами, легкость в очистке/обслуживании оборудования, широкая доступность и отсутствие потребности в электричестве. Поступление лекарства в легкие больных людей при применении ДИ устройств зависит от используемого прибора лекарственных препаратов и техники введения. В идеале, ДИ приводится в действие в начале вдыхания, при медленном (5 секунд) вдохе с последующим 10-секундным периодом задержки вдоха, позволяющим частицам осесть в нижних дыхательных путях. Эти условия удовлетворяются только у людей. Лошадь вдыхает за 2-3 секунды без задержки вдоха, поэтому осаждение в легких меньше.
Неотъемлемым компонентом подачи лекарств в ДИ-системах являлся пропеллент хлорфторуглерод (CFC). Однако в 1985 г. было обнаружено, что CFC способствует истощению озонового слоя. Одна молекула CFC способна разрушить 100 000 молекул озона стратосферы, а молекулы CFC сохраняются в атмосфере веками. Про-пелленты, содержащие CFC1 постепенно изымаются из большинства сфер применения, а вновь разработанные средства для ингаляции составлены на основе свободных от CFC, безвредных для озона пропеллентов. Инертным, нетоксичным заменяющим CFC пропеллентом является фтористоводородный алкан-134а (HFA). Он выводится из организма путем вентиляции при отсутствии аккумуляции или метаболизма. Так как суб-
станции HFA растворены, а не удерживаются в суспензии, нет необходимости во встряхивании между приведениями в действие, что позволяет незамедлительно вводить лекарство при каждом вдохе.

Устройства для введения аэрозольных препаратов

Эффективность некоторых препаратов на основе HFA (салбутамол, фенотерол, ипратропий) равна или превышает эффективность препаратов с CFC. К примеру, HFA-форма беклометазона дает большую общую массу мелких лекарственных частиц, что улучшает осаждение препарата в легких и существенно сокращает необходимую ежедневную дозу. При использовании HFA-формы беклометазона доставка лекарства в легкие улучшается в 2-10 раз по сравнению с CFC-формой (в зависимости от устройства для введения). При использовании HFA пропеллента менее активизированный препарат осаждается в глотке, что сокращает вероятность возникновения местных и системных побочных эффектов. Благодаря большей однородности тонких частиц, HFA-формы снижают потребность в спейсере (камера, к которой присоединяется ингалятор) -устройстве для подачи лекарства, так как спейсеры применяются для увеличения количества тонких частиц путем исключения более крупных.
Наиболее универсальной из систем подачи является Equine AeroMask (Trudell Medical International, London, Ontario), так как ее можно использовать для введения аэрозольных препаратов посредством ДИ, а также как распылитель растворов или как порошковый ингалятор (см. рис. 8.9-1, А). Эта система позволяет клиницисту вводить лошадям с эмфиземой любой препарат, доступный для лечения астмы у человека. Лекарство приводится в действие (имеется в виду активация аэрозоля) или распыляется в спейсер, оборудованный односторонним инспираторным клапаном. Маска должна аккуратно прилегать вокруг морды для обеспечения достаточного отрицательного инспираторного давления и облегчения доставки препарата. На основании исследований с использованием радиоактивных меток установлено, что поступление препарата в нижние дыхательные пути посредством Equine AeroMask с ДИ составляет приблизительно 6% активизированного препарата при использовании пропеллента CFC и приблизительно 14% активизированного препарата при использовании пропеллента HFA. Большая доля препарата, которая не достигает легких, либо остается в спейсере, либо задерживается на наружной поверхности ноздрей. Лекарство распределяется однородно во всем легочном пространстве.
Equine Aerosol Drug Delivery System (EADDS), разработанная 3M Animal Care Products, - новый портативный прибор, сконструированный для введения аэрозольных препаратов лошадям (см. рис. 8.9-1, В). EADDS удобно размещается в левой ноздре лошади и, следовательно, позволяет избежать больших потерь препарата на наружной поверхности ноздрей. Оператор должен обращать пристальное внимание на момент подачи препарата, так как препарат, поданный на середине или в конце вдоха, может достичь только просвета трахеи, с выдохом выйдя обратно.
Equine Haler (Equine Healthcare APS, Hillerod. Denmark) спейсер, который размещается на всей левой ноздре лошади и предназначен для введения аэрозольных препаратов с применением любого ДИ-прибора для людей (см рис. 8.9-1 С). Средний размер частиц, генерируемых при использовании Kquine Нaler, составляет 2.1 микрона с диапазоном от 1,1 до 4,7 м (флутиказон/пронеллент, не содержащий CFC). Представлены данные о том, что осаждение препарата в нижних дыхательных путях составляет 8,2±5.2% от активированной дозы при диффузном распределении в легких и достаточном распространении к их периферии. Что касается AeroMask, задержка на ноздрях и осаждение в промежуточном устройстве способствовали расходу лекарства. В отличие от AeroMask, Equine Haler может адаптироваться к лошади любого размера без затруднений, связанных с созданием герметической изоляции вокруг морды. Может иметь место плохое осаждение препарата в легких, если оператор не уделяет особого внимания ровному расположению ДИ по отношению к спейсеру и последнего - по отношению к носовым проходам лошади в процессе активации. В любом случае реакция лошади на введение аэрозоля одергиванием головы или изменением характера дыхания может способствовать снижению поступления препарата в легкие.
В итоге, система EADDS доставляет значительно большую долю препарата к легким, но его необходимо ввести в ноздрю. AeroMask и Equine Haler менее эффективны по причине осаждения препарата на ноздрях, но имеют преимущество, будучи менее инвазивными и оба снабжены комбинациями спейсер-клапан, что уменьшает потерю препарата при асинхронной активации с вдохом, и способствует лучшему отбору тонких частиц. Это является важным при применении ДИ на основе CFC.

МЕХАНИЧЕСКИЕ РАСПЫЛИТЕЛИ (НЕБУЛАЙЗЕРЫ)

Ультразвуковые и струйные распылители являются безвредными для озона системами подачи, применяемыми в качестве альтернативы ДИ. Ультразвуковые распылители вырабатывают аэрозольные частицы с помощью вибраций кристаллов кварца (пьезоэлектрических), и размер частиц обратно пропорционален рабочей частоте. От ультразвуковых распылителей высокого качества требуется выработка частиц достаточного размера. Струйные (пневматические) распылители для фрагментации лечебных растворов в частицы аэрозоля работают в соответствии с эффектом Вентури (компрессор сухого воздуха).
Диаметр частиц, генерируемых струйным распылителем, обратно пропорционален потоку воздуха, и для выработки частиц подходящего для поступления в легкие размера (<5 м) требуется минимальная скорость потока газа 6-8 л/мин. Струйные распылители легко доступны, недорогие и легки в применении. Основной недостаток струйного распыления - шум, производимый системой. Ультразвуковые распылители бесшумны; однако, они дорогостоящи и хрупки. Струйное распыление под высоким давлением (Hudson RCI, Temecula, Calif.) посредством системы подачи, разработанной для лошадей (Nebul. Agritronix Int, Meux, Belgium) доставляет к легким приблизительно 7% препарата; при ультразвуковом распылении (Ultra-Neb, DeVilbiss, Somerset, N.J.) к легким доставляется около 5% препарата. Осаждение меченого изотопами лекарства в периферических областях легких при применении струйного распыления превосходит таковое при ультразвуковом распылении. В процессе применения этих систем подачи аэрозоля может возникнуть контаминация легких бактериями и грибками из окружающей среды; поэтому требуется тщательная дезинфекция оборудования с целью избежать данного осложнения. Аэрозольная терапия посредством струйного и ультразвукового распыления требует 10-20 минут на введение препарата против 2 минут для введения многих доз лекарства при помощи ДИ.

УСТРОЙСТВА ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПОРОШКОВЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИИ (ПСИ)

Устройства для применения порошковых средств для ингаляции имеют некоторые преимущества перед системами распыления, включая быстрое введение препарата, минимальный риск загрязнения им окружающей среды и отсутствие потребности в электричестве. ПСИ содержат многочисленные капсулы, содержащие одну дозу препарата и ротор. Ротор ПСИ-устройства активизируется дыханием, при этом устройство прокалывает желатиновые капсулы, содержащие порошкообразное лекарство, и высвобождает его в камеру для ингаляции пациентом. Эта система исключает необходимость в присутствии оператора для синхронизации введения с вдохом. В процессе одной ингаляции высвобождается вся доза из отдельной капсулы с сухим порошком; увеличенная продолжительность вдоха и многочисленные ингаляции не улучшают доставку препарата в легкие.
Устройства для ПСИ предназначены для использования больными людьми, но были адаптированы для введения лекарственных препаратов лошадям посредством специальной лицевой маски (EquiPoudre, Agritro-nics Int) или особого адаптера для Equine AeroMask. На эффективность доставки лекарства могут влиять относительная влажность воздуха, поток воздуха и положение. Маски, используемые совместно с ПСИ, должны хорошо облегать морду для создания лошадью достаточного инспираторного давления и скорости потока воздуха, чтобы обеспечить соответствующую интенсивность опорожнения средства для ингаляции. Минимальная скорость потока, необходимая для активации устройства (60 л/мин), легко создается здоровыми и страдающими эмфиземой лошадьми. ПСИ-устройство и маску необходимо выровнять с продольной осью носовых полостей во избежание задержки порошка внутри маски или носовых проходов.
Высокая относительная влажность увеличивает задержку препарата внутри прибора по причине агрегации порошка. Если относительная влажность превышает 95%, вода фактически проникает в ПСИ и значительно ограничивает доставку лекарства. Производители рекомендуют вводить ПСИ в условиях низкой относительной влажности с целью минимизировать потерю порошка внутри устройства. Ипратропия бромид является наиболее широко изученным ПСИ-препаратом для введения лошадям, он показал эффективную бронходилятацию у больных эмфиземой лошадей.
Для доставки аэрозольных противовоспалительных и бронходилятирующих препаратов к легким лошади можно применять многочисленные устройства. Врач-ипполог должен быть знаком с техническими аспектами введения аэрозольных лекарственных средств, так как подходящая дозировка и частота введения при ингаляционном лечении варьируют в зависимости от силы действия препарата, его состава, тяжести заболевания и эффективности устройства для введения. Среди имеющихся в продаже механических распылителей есть существенные различия по качеству и количеству осаждения в легких. Клиницист должен выбрать высококачественный ультразвуковой или струйный распылитель, чтобы обеспечить доставку препарата к легким. Системы дозирующих ингаляторов при использовании подходящего оборудования обеспечивают наиболее устойчивую подачу лекарства. Каждая система имеет преимущества и недостатки, которые следует принимать во внимание с учетом размера и предпочтений лошади, а также взаимоотношений лошади и владельца.