Эмфизема: практическая тактика при острых приступах и профилактика обострений

14.12.2014

Эмфизема, или рецидивирующая (возвратная) обструкция дыхательных путей (RAO), или хроническое обструктивное заболевание легких (CORD), - это состояние воспалительной природы у лошадей, которое является результатом вдыхания пыли от плесневелого сена и подстилки. Патология затрагивает, прежде всего, мелкие воздухоносные пути лошадей и обусловливает бронхоспазм, бронхиальную гиперреактивность, образование слизистых пробок и патологические изменения стенок бронхиол, приводящие к обструкции терминальных (конечных) дыхательных путей. Механизм, посредством которого вдыхание пыли вызывает воспаление нижних дыхательных путей, остается неясным, хотя есть свидетельства о том, что может быть задействована реакция гиперчувствительности к специфичным антигенам, присутствующим в плесневелом сене. Однако в окружающей лошадь обстановке присутствует большое разнообразие частиц, которые также могут быть задействованы в возникновении эмфиземы.
Тактика при эмфиземе преследует следующие цели; (1) предотвращение дальнейшей ингаляции вредоносной сенной пыли, (2) уменьшение воспаления нижних дыхательных путей и (3) симптоматическое облегчение обструкции дыхательных путей. Хотя контроль над пылью в окружении является основополагающим в предотвращении обострения эмфиземы, для немедленного улучшения функции дыхательных путей зачастую требуется лекарственная терапия.
На сегодняшний день неизвестно, существует ли механистическая взаимосвязь между эмфиземой и воспалительным заболеванием дыхательных путей (IAD) у молодых спортивных верховых лошадей, и поэтому данные в отношении лечения эмфиземы не обязательно будут верны для IAD.

ОСТРЫЕ ПРИСТУПЫ

Первостепенная цель лечения во время обострения эмфиземы - уменьшить обструкцию дыхательных путей путем введения противовоспалительных средств и бронходилятаторов.

Кортикостероиды

Кортикостероиды являются наиболее сильнодействующими из доступных в настоящее время препаратов для лечения эмфиземы (табл. 8.4-1).
Механизм действия кортикостероидов заключается в уменьшении сократимости гладкой мускулатуры и повреждения эпителия, посредством торможения агрессии воспалительных клеток и их медиаторов, а также они по-тенциируют бронходилятирующее действие катехоламинов и уменьшают выработку слизи. Использование кортикостероидов с выраженным противовоспалительным действием также несет большой риск нежелательных эффектов. Кортикостероиды обычно вводятся системно, а с недавних пор - путем ингаляции. Преимущество ингаляционного введения - достижение высокой локальной концентрации препарата в легких, и в то же время минимизация его системных эффектов. Для лечения эмфиземы предложен ряд кортикостероидов, однако объективной информации относительно их сравнительной эффективности и токсичности мало. Выбор препарата зависит от тяжести клинических признаков и возможности улучшить окружающие условия. Следует придерживаться минимально эффективной дозы, а продолжительного системного применения кортикостероидов, как правило, избегают во избежание побочных действий.

Системные кортикостероиды

Для контроля над эмфиземой обычно рекомендуется системное введение кортикостероидов в течение минимум 2 недель. Между началом лечения и максимальным клиническим ответом может быть задержка сроком в неделю, хотя некоторое улучшение может наблюдаться в течение нескольких дней применения лекарства. Поэтому у лошадей с серьезной респираторной дисфункцией кортикостероиды необходимо комбинировать с другими препаратами, такими как бронходилятаторы, которые более быстро могут обеспечить симптоматическое облегчение. Если не проводится одновременное регулирование (контроль) среды обитания, респираторные признаки, вероятно, появятся снова вскоре после прекращения введения лекарств. Для купирования тяжелого приступа эффективным оказался дексаметазон (начальная доза 0,05-0,1 мг/кг, BB, с последующим снижением дозы и введением через день).
Преимущество изофлупредона ацетата состоит в том, что его можно вводить внутримышечно, и он равен по эффективности дексаметазону в улучшении функции дыхательных путей у эмфиземных лошадей. Применяется доза 10-14 мг внутримышечно ежедневно в течение 5 дней; затем препарат вводят через день и снижают дозу в течение 10—20 дней. Хотя после введения изофлупредона ацетата лошадям может развиться гипокалиемия, у этих животных, очевидно, не возникает тяжелой гипокалиемической миопатии, которая отмечена у крупного рогатого скота и людей при применении этого препарата.
Триамцинолона ацетонид (20-40 мг BM) также купирует клинические признаки обструкции у лошадей с сильно ухудшенной функцией дыхательных путей. Так как возникновение негативных побочных эффектов чаще связано с применением кортикостероидов пролонгированного действия, введение триамцинолона рекомендуется тогда, когда невозможно применить кортикостероиды короткого действия. Даже в тяжелых случаях, когда среда обитания лошади не скорректирована, клиническое улучшение может длиться до 5 недель.
Преднизон и преднизолон обладают менее сильным действием и меньшей токсичностью, чем вышеописанные кортикостероиды и часто используются для лечения не тяжело больных лошадей. Недавние исследования показали, что у лошадей преднизон плохо всасывается после орального введения. Необходимо учитывать, что терапия преднизоном в сочетании с изменениями в условиях содержания не влечет за собой улучшений сверх тех, которые связаны с этими изменениями.

Ингаляционные кортикостероиды

Ингаляционное введение кортикостероидов хорошо подходит для лечения вследствие большого количества рецепторов к глюкокортикоидам на уровне эпителиальных клеток бронхов и клеток эндотелия сосудов. Ингаляционная терапия позволяет достичь максимальной концентрации препарата в области органа-эффектора и минимизировать побочные действия. Поэтому ингаляционные кортикостероиды могут быть предпочтительнее, когда требуется продолжительная терапия.
Беклометазона дипропионат (BDP) в дозирующих ингаляторах (MDI, metered-dose inhaler) улучшает параметры респираторной механики в течение 3-4 дней лечения. Максимальный положительный эффект наблюдается в течение первой недели терапии. Флутиказона пропионат (FDP), вводимый через MDI и маску, также приводит к уменьшению степени обструкции дыхательных путей, численности нейтрофилов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа и снижению бронхиальной гиперреактивности.

Эмфизема: практическая тактика при острых приступах и профилактика обострений

Имеющаяся на сегодняшний день информация свидетельствует о том, что кратковременное введение ингаляционных кортикостероидов у лошадей одновременно эффективно и хорошо переносится, но при этом сопровождается малым остаточным действием после прекращения лечения. Так как при введении ингаляционных кортикостероидов закономерным является задержка ответа на лечение, у лошадей с респираторным дистрессом эти средства следует комбинировать с быстродействующими препаратами, например бронходилятаторами или системными кортикостероидами. Введение бронходилятаторов также может улучшить распределение в легких аэрозольных поверхностно-активных противовоспалительных средств. Маски, применяемые в комбинации с MDI или порошковыми ингаляторами (DPI), увеличивают сопротивление потоку воздуха и поэтому могут оказаться неподходящими и недопустимыми для первоначального лечения лошадей с затрудненным дыханием. Автор лечил несколько лошадей, которые стали отказываться вдыхать препарат через несколько дней. Замена плохо переносимого лекарства другим из той же группы часто решает эту проблему.
Хроническое воспаление дыхательных путей при эмфиземе приводит к их трансформации. Дозировка и продолжительность введения кортикостероидов, необходимых для восстановления нормальной морфологии легких при эмфиземе, неизвестны, но, очевидно, намного превышают обычно рекомендуемые.
Побочные эффекты кортикостероидов, на основании доступных литературных данных, возникают редко. Негативные явления, которые отмечались после системного применения кортикостероидов у эмфиземных лошадей, включают ламинит, супрессию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой связи, изменение метаболизма костной ткани и бактериальную пневмонию. На сегодняшний день единственный побочный эффект, приписываемый ингаляционным кортикостероидам, это снижение концентрации сывороточного кортизола.

Бронходилятаторы

Броиходилятаторы применяются у больных эмфиземой лошадей для уменьшения обструкции мелких воздухоносных путей, вызванной спазмом их гладкой мускулатуры (см. табл. 8.4-1). Введение бронходилятаторов должно сочетаться со строгим контролем за пылью в среде обитания лошади и применением кортикостероидов, так как воспаление нижних дыхательных путей может прогрессировать, несмотря на клинические улучшения, наблюдаемые от введения лекарств (бронходилятаторов). Из-за быстрого начала действия бронходилятаторы особенно ценны, когда требуется немедленное облегчение клинической симптоматики. Введение бронходилятаторов эмфиземным лошадям может усилить гипоксемию перед тем, как будет отмечено повышение значений Pao2. Хотя это редко приводит к клиническим проблемам, но может быть целесообразным сочетание ингаляционных бронходилятаторов с интраназальной инсуффляцией O2 у лошадей с респираторным дистрессом. Средства, наиболее часто применяемые в целях бронходилятации у лошадей, это β2-адренергические агонисты и дериваты ксантина.
Кленбутерол (Ventipulmin), β2-адренэргический агонист, оказывает бронходилятирующее действие и усиливает мукоцилиарный транспорт. Побочные эффекты, такие как тахикардия и потливость, редко наблюдаются при оральном введении низких доз, но часто возникают при внутривенном введении. Клиническая эффективность кленбутерола в низкой рекомендованной дозировке (0,8 мкг/кг каждые 12 часов) у лошадей с эмфиземой нестабильна, если продолжается воздействие пыльного сена и подстилки. При повышенной дозировке (до 3,2 мкг/кг) эффективность кленбутерола повышается, но так же повышаются частота и тяжесть побочных эффектов. Фенотерол, албутерол, пирбутерол и салмтереол -другие β2-агонисты с выраженным бронходилятирующим действием, которые можно вводить путем ингаляции. При ингаляции β2-агонистов бронходилятация наступает быстро и побочные эффекты минимальны, однако, за исключением салметерола, положительный эффект кратковременный, и поэтому требуется частое введение препарата.
Из-за своих потенциально тяжелых побочных эффектов антихолинергические средства обычно не вводятся системно для лечения эмфиземы. Ипратропия бромид может безопасно применяться в виде аэрозоля, но его эффект кратковременный. Использование симпатомиметиков, например эфедрина, которые стимулируют одновременно α- и β-рецепторы, было ограничено по причине доступности более специфичных β2- адренергических агонистов.
Аминофиллин (Cyanamid) и пентоксифиллин являются дериватами метилксантина с неспецифическими фосфодиэстеразо-ингибирующими свойствами. Фосфодиэстеразы (ФДЭ) - это семейство ферментов, катализирующих гидролиз циклического аденозина монофосфата (цАМФ) и циклического гуанозин монофосфата (цГМФ), таким образом, прекращая их функцию как вторичных мессенджеров в опосредованных клеточных ответах на воздействие различных гормонов и нейротрансмиттеров. Активация цАМФ ФДЭ может являться обычным механизмом содействия провоспалительному эффекту цитокинов и других пролиферативных агентов. Аминофиллин применяется у лошадей прежде всего как бронходилятатор, но он также стимулирует мукоцилиарный клиренс, дыхательные движения и сократимость диафрагмы и модулирует иммунную функцию. Часто наблюдаются побочные эффекты, такие как возбудимость, тахикардия, мышечный тремор и потливость. Из-за низкого терапевтического индекса амииофиллина и других солей теофиллина их применение обычно не является предпочтительным.
Пентоксифиллин в настоящее время одобрен в некоторых странах для лечения заболевания челночной кости у лошадей. Он также обладает бронходилятирующими свойствами, ингибирует мобилизацию нейтрофилов в зону воспаления и в высоких концентрациях выражен-но подавляет выработку фактора некроза опухоли (TNF-α). Пентоксифиллин в высокой дозировке (16 г на лошадь, каждые 12 часов) продемонстрировал такой же положительный эффект облегчения обструкции дыхательных путей, как у атропина. Однако всасывание при оральном введении непостоянно, и следует изучить эффективность более практичных низких дозировок.
Селективные ингибиторы ФДЭ, особенно подтипы ФДЭ4, были исследованы как средства для лечения воспалительных заболеваний нижних дыхательных путей у людей, связанных с экспрессией ФДЭ4 в гладкой мускулатуре дыхательных путей, легочных нервах и почти всех воспалительных и иммунных клетках, играющих роль в патогенезе астмы. Селективный ингибитор ФДЭ4 эффективно подавляет ex vivo выработку медиаторов воспаления лейкоцитами лошадей, но неэффективен при лечении лошадей, страдающих эмфиземой.
Из различных медиаторов, достоверно вовлеченных в воспалительные заболевания легких, лейкотриены являются одними из наиболее важных. Лейкотриены являются метаболитами арахидоновой кислоты, продуцируемыми посредством фермента 5-липооксигеназы (5-LO) и его неотъемлемого кофактора 5-липооксигеназо-активирующих протеинов (FLAP). Цистеиновые лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) являются сильнодействующими бронхоконстрикторами, которые также увеличивают проницаемость сосудов дыхательных путей и продукцию слизи. Однако ингибирование синтеза лейкотриенов или рецепторов антагонистов LTD4 неэффективно для лечения эмфиземы.

Отхаркивающие, муколитические и мукокинетические средства

Отхаркивающие средства (экспекторанты) - это препараты, которые усиливают легочную секрецию, тогда как муколитические средства разрыхляют секрет. Термин мукокинетические средства может быть предпочтительным, так как обозначает, что лечение направлено на ускорение выведения (клиренса) секретов респираторного тракта. Хотя введение мукокинетических препаратов может способствовать разрыхлению секретов в крупных дыхательных путях, подтверждения их эффективности в улучшении клинических симптомов эмфиземы немногочисленны. Кленбутерол, благодаря своим бронходилятирующим и мукокинетическим свойствам, может быть более предпочтительным для выведения слизи из дыхательных путей. Дембрексин (Sputolysin) и калия йодид также улучшают клиренс бронхиальных секретов. У лошадей с эмфиземой калия йодид следует применять с осторожностью из-за его раздражающего воздействия на дыхательные пути и способности вызвать или усилить бронхоспазм. Распыление (пульвелизация) N-ацетилцистеина (1 г на лошадь каждые 12 часов посредством механического аэрозольного аппарата (небулайзера)) способствует деполимеризации слизи путем разрыва дисульфидных мостиков между макромолекулами и одобрено для лечения лошадей.
Для лечения обструкции дыхательных путей у лошадей с эмфиземой применялась гипергидратация путем массивного введения изотонического солевого раствора в сочетании с бронходилятаторами или мукокинетическими средствами. Хотя в контролируемых лабораторных условиях автор не обнаружил улучшения механики легких у больных эмфиземой лошадей при гипергидратации в отдельности, с ней иногда было связано улучшение функции дыхательных путей в некоторых клинических случаях, особенно когда эмфиземные лошади были невосприимчивы к другим видам лечения, включая сильнодействующие кортикостероиды. Предполагаемые положительные эффекты такого лечения - улучшение транспорта слизи и удаление слизистых пробок благодаря разжижению чрезмерно вязкой слизи. Это лечение должно проводиться с осторожностью, так как при его применении наблюдался ряд побочных эффектов, включая одышку и колики.
Противокашлевые средства редко бывают показаны для лечения эмфиземы лошадей, так как кашель является механизмом, необходимым для выведения респираторных секретов.

ПРОФИЛАКТИКА ОБОСТРЕНИЙ

Изменения в окружвющей обстановке

Клиническое обострение эмфиземы возникает тогда, когда восприимчивые лошади подвергаются воздействию частиц пыли из окружающей среды. Препараты, вводимые больным эмфиземой лошадям, будут оказывать лишь временный эффект, если одновременно не приняты строгие меры по контролю над пылью. В конюшне можно обнаружить широкое разнообразие частиц, включая плесень, вредные газы, эндотоксины и другие раздражители. Наибольшее воздействие частиц, достаточно маленьких для того, чтобы их можно было вдохнуть глубоко в легкие, происходит во время поедания лошадьми сена. По этой причине долгосрочное лечение эмфиземы зависит в первую очередь от замены сена в рационе на его непыльные заменители. У страдающих эмфиземой лошадей дыхательные пути гиперреактивны, и поэтому любые вдыхаемые раздражители также потенциально могут способствовать обструкции дыхательных путей.
Для исчезновения клинических симптомов эмфиземы при условии строгих изменений в среде обитания может потребоваться до 3-4 недель. Период ремиссии коррелирует с возрастом, продолжительностью и тяжестью заболевания. Лошади, постоянно содержащиеся вне помещения и питающиеся травой или другими заменителями сена, обычно сохраняют отсутствие клинических признаков. Лошади чувствуют себя хорошо даже тогда, когда содержатся вне помещения в очень холодных условиях, пока они имеют доступ к достаточному количеству корма, свежей воде (подогреваемая емкость с водой) и укрытию. У конюшенных лошадей клиническую ремиссию может вызвать замещение сена менее пыльным кормом. Гранулированное сено, сенной силос и гидропонное сено хорошо переносятся и свободно от пыли. Сено, замоченное в воде на 2-4 часа перед кормлением, может способствовать контролю эмфиземы у некоторых лошадей, в то время как у других зачастую отмечается лишь частичное улучшение. Деревянная стружка, обрезки бумаги, ядра арахиса и мох-сфагнум являются хорошими заменителями соломы, хотя последние исследования не обнаружили различий в функции дыхательных путей у восприимчивых к эмфиземе лошадей, питавшихся силосом и содержавшихся на подстилке из соломы хорошего качества или стружке. Другие стандартные рекомендации включают выведение лошади из конюшни во время уборки денников и полив водой проходов перед подметанием с целью снизить количество частиц пыли, взвешенных в воздухе. Также важна правильная вентиляция, хотя проблематично определить способ вентиляции, который мог бы минимизировать количество пыли.

Аэрозольные препараты

Аэрозольные препараты, особенно стероиды, такие как BDP и FDP, достаточно эффективны для предотвращения рецидивов, если применяются длительно. Эти препараты предупреждают каскад воспалительных реакций, который является признаком аллергического процесса, и способны тормозить трансформацию дыхательных путей (утолщение стенок дыхательных путей из-за гиперплазии эпителия и метаплазии бокаловидных клеток). Хотя в литературе существует мало информации, отмечено, что введение 10 распылений BDP (84 мкг в 1 распылении) или FDP (220 мкг на 1 распыление) ежедневно или через день эффективно в отношении профилактики обострений в периоды восприимчивости, но не заменяет необходимых перемен в среде обитания.
Профилактическое ингаляционное введение кромогликата натрия в качестве альтернативы (Intal, 80 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) у восприимчивых к эмфиземе лошадей в стадии ремиссии предупреждало возникновение клинических признаков вплоть до 3 недель после того, как они были помещены в «пыльные» условия. Применение кромогликата натрия через дозирующий ингалятор и лечебную маску облегчало применение препарата и, следовательно, снижало неэффективность лечения по причине неудовлетворительного введения препарата. Сходный блокатор тучных клеток недокромил натрия (Tilade)1 его применяют в дозе 10 20 распылений (1 мг на 1 распыление) три раза в день. Эти два блокатора тучных клеток могут быть эффективными для профи лактики обострений у лошадей, которые не отвечают на ингаляцию стероидов, или в качестве дополнения для снижения потребности в стероидах. Проблемой применения блокаторов тучных клеток являются необходимость больших доз и частого введения.