Лимфопролиферативные и миелопролиферативные нарушения

14.12.2014

Лейкемия - это ненормальная пролиферация гемопоэтических клеток, которая включает как лимфопролиферативные, так и миелопролиферативные нарушения и встречается у лошадей реже, чем у других видов животных. Лейкемия может быть классифицирована на основании (1) вида аномальных клеток: лимфоидная или миелоидная; (2) степени опухолевой дифференциации: острая или хроническая и (3) численности конкретных видов аномальных клеток, которые циркулируют в периферической крови: алейкемическая, сублейкемическая или лейкемическая. Кроме того, опухолевые клетки могут быть, в свою очередь, охарактеризованы гистохимическим и иммуногистологическим методами. В этой главе рассмотрены лимфопролиферативные (лимфома, лимфоидная лейкемия и плазмоцитарная миелома) и миелопролиферативные (миелоидные лейкемии и эритроцитоз) нарушения у лошадей.

ЛИМФОМА

Лимфома - это обобщающий термин, обозначающий злокачественную трансформацию лимфоидных клеток, но он часто используется в ветеринарной медицине лошадей вместо термина лимфосаркома, который конкретно означает злокачественную трансформацию лимфоидных клеток в твердые (или саркоматозные) опухоли. Лимфоидная лейкемия (или «истинная» лейкемия) обозначает злокачественную трансформацию лимфоидных клеток внутри костного мозга. Обе формы лимфоидной неоплазии могут сопровождаться циркуляцией неопластических клеток.
Лимфома является одним из самых частых внутренних новообразований у лошадей, но распространенность лимфомы в популяциях лошадей относительно низка -варьирует между 0,002% и 0,05% по результатам исследования на скотобойнях Соединенных Штатов и между 0,2% и 3% по результатам аутопсических исследований. He существует установленных факторов риска для лимфомы у лошадей, и этиология неизвестна. Породной или половой предрасположенности нет, большинство пациентов находятся в возрасте между 4 и 10 годами. Однако известны отдельные случаи лимфомы у плода и лошадей моложе 1 года или старше 20 лет.
Клинические признаки

С лимфомой связан широкий спектр клинических признаков. Признаки и прогрессирование заболевания относятся к областям, вовлеченным в опухолевый процесс, и неспецифичны для лимфомы. Самые обычные клинические признаки - это сниженный аппетит, депрессия, потеря веса, лихорадка, лимфаденопатия и ниспадающий отек. При изучении 20 случаев лимфомы, подтвержденной гистологически, клинические признаки включали (в порядке уменьшения частоты) потерю веса, лихорадку, периферическую лимфаденопатию, абдоминальное образование, симптомы со стороны верхних и нижних дыхательных путей, офтальмологические признаки, колики и диарею.
Исследована локализация опухолей при множественной лимфоме: периферические и внутренние лимфатические узлы, селезенка, печень, почки, кишечник, сердце, легкие, носоглотка, глаз и его придаточный аппарат, скелетные мышцы, кожа, репродуктивные органы, а также центральная и периферическая нервная системы. Подробно описаны 4 анатомические формы лимфомы: многоочаговая - 50%; алиментарная - 19%; медиастинальная - 6% и внеузловая (экстранодулярная) - 25%. Приблизительно в 50% случаев присутствуют сочетания этих четырех классических форм лимфомы.
Многоочаговая, или генерализованная, лимфома -самая частая форма, она затрагивает многочисленные периферические и внутренние лимфоузлы и другие органы. Чаще всего вовлеченными периферическими лимфоузлами являются нижнечелюстные, каудальные шейные, заглоточные и поверхностные паховые. Среди лимфоузлов брюшной полости чаще поражаются брыжеечные, ободочной кишки и глубокие подвздошные. В 25% случаев появляется спленомегалия; гепатомегалия или периренальные массы обнаруживаются редко. Множество областей поражения, вероятно, означает метастазирование через кровеносную и лимфатическую системы циркуляции. Примечательно, что эта форма чаще всего сопровождается циркулирующими неопластическими лимфоцитами, что обозначается как «лейкемическая фаза» лимфомы. Клинические признаки являются отражением дисфункции пораженных органов, и от момента, когда симптомы становятся явными, болезнь обычно протекает стремительно.
Алиментарный тип - наиболее остропротекающая форма лимфомы. Она вызывает быстрое ухудшение и затрагивает тонкий кишечник и связанные с ним брыжеечные лимфоузлы. Отдаленные метастазы появляются медленно. Алиментарная лимфома, как правило, выявляется у лошадей 2-5-летнего возраста. Симптомы являются неспецифичными и включают потерю веса, сниженный аппетит, лихорадку, ниспадающий отек и диарею или абдоминальную боль различной интенсивности и продолжительности. Больные лошади могут иметь слабую реакцию на оральный тест толерантности к глюкозе и сниженную концентрацию альбумина в сыворотке, что свидетельствует о кишечной мальабсорбции. Иммуно-опосредованная гемолитическая анемия и гиперглобулинемия также сопровождают данное состояние.
Лимфома средостенных лимфоузлов обычно наблюдается у взрослых лошадей. Самые частые клинические признаки связаны с компрессией интраторакальных структур и включают плевральный выпот, тахипноэ, одышку и ниспадающий отек. Более редкие находки включают упорный кашель, тахикардию, расширение яремной вены и хромоту на грудные конечности. В плевральной жидкости могут быть обнаружены опухолевые клетки. С данной формой лимфомы связан паранеопла-стический синдром гиперкальциемии.
Самые распространенные внеузловые (экстранодулярные) области развития опухоли - это (в порядке убывания) кожа, верхние дыхательные пути, глаза и их придатки и центральная нервная система. Лимфома кожи -кожная форма - самая редко встречающаяся лимфома у лошадей; однако, она представлена как самая частая в одном отчете. Опухоли легко идентифицируются как плотные и хорошо ограниченные безболезненные кожные или подкожные образования, которые могут быть покрыты или нет шерстью или изъязвлены. Лошади могут иметь одиночное образование или множество образований, которые варьируют в размере от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров в диаметре. Чаще всего поражаются плечо, промежность, подмышечная зона и туловище. Клинические признаки связаны с внутренними метастазами и могут отсутствовать при первичном обследовании. Опухоли могут развиваться быстро или медленно и спонтанно регрессировать и появляться вновь. Однако кожная лимфома обычно проявляется как медленно прогрессирующее распространение внутренней злокачественности и приводит к образованию многочисленных или одиночных неизъязвленных кожных или подкожных скоплений опухолевых лимфоцитов (т. е., саркоматозная форма). Самая редкая форма кожной лимфомы называется фунгоидным микозом, он отличается от саркоматозной формы тем, что представляет собой диффузную инфильтрацию кожи и подкожного слоя опухолевыми лимфоцитами. Эта редкая форма кожной лимфомы также хроническая и прогрессирующая и без соответствующего гистологического исследования кожи может быть легко спутана с другими диффузными неопухолевыми дерматозами.
Внеузловая лимфома глаза или его придатков чаще всего вовлекает конъюнктиву век и веки и может сопровождаться экзофтальмом, экспозиционным кератитом, увеитом, хемозом и конъюнктивитом. Редко встречается лимфома, которая поражает верхние дыхательные пути, тем самым вызывая симптомы их обструкции с выделениями из носа или без них. В единственном недавнем сообщении отмечена опухолевая инфильтрация языка. Также имеются сообщения об инфильтрации эпидуральной оболочки и оболочек периферических нервов, и они могут учитываться как редкие дифференциальные диагнозы при атаксии и хромоте соответственно. Также недавно было отмечено метастатическое поражение околосуставных тканей, которое вызывает хромоту.
Диагноз

Диагностика лимфомы может быть затруднительной, и прижизненное подтверждение имеет место менее чем в 60% случаев. Ключ к успеху в прижизненной диагностике - упорный (постоянный) диагност. У взрослой лошади с рецидивирующими воспалительными и фебрильными эпизодами, которые нечувствительны к антимикробной терапии, всегда можно подозревать новообразование.
Физикальное обследование должно включать трансректальную абдоминальную пальпацию и внимательную аускультацию и перкуссию грудной клетки. Однако точный диагноз лимфомы требует выявления опухолевых клеток в аспиратах или биоптатах лимфоузлов и других образований или в образцах жидкостей из полостей тела, полученных путем центеза, в аспиратах костного мозга или в периферической крови.
Цитологическая картина, связанная с неопластической трансформацией лимфоидных клеток, включает митотические фигуры, выраженные ядрышки и удвоение ядер (бинуклеация), но исследование архитектуры ткани равнозначно важно для выявления опухолевого перерождения и может быть осуществлено только при биопсии. Обнаружение опухолевых лимфоцитов в периферической крови - редкое явление и может быть поздним проявлением лимфомы у лошадей, тем самым свидетельствуя о диссеминации и поражении костного мозга. Когда неопластические клетки обнаруживаются в периферической крови, лейкемия характеризуется как сублейкемическая или лейкемическая, если общее число лейкоцитов в норме или повышено соответственно. Лимфома является алейкемической, когда неопластические клетки отсутствуют в периферической крови. Кроме того, лейкемию можно классифицировать на основании вида трансформированных клеток: острая, или лимфобластная лейкемия, если клетки незрелые; хроническая, или лимфоцитарная, лейкемия, если клетки зрелые.
Co времени публикации последнего издания этой книги были достигнуты значительные успехи в классификации лимфом с использованием антител к поверхностным клеточным антигенам. Вероятно, величайшая ожидаемая польза иммунофенотипирования лимфомы лошадей заключается в прогнозировании и выборе противоопухолевого средства (или средств), как было в гуманитарной медицине и ветеринарной медицине мелких домашних животных. Кроме того, иммуно-фенотипирование должно иметь целью определение происхождения клеток у более плохо дифференцированных опухолей у лошадей, правильную классификацию Т-клеточных от В-клеточных лимфом, распознавание фенотипически-специфичных моделей распределения и определение очевидных степеней пролиферации лимфоидных опухолей. К примеру, иммуно-фенотипирование привело к открытию ранее неизвестной формы лимфомы лошадей - насыщенной Т-клетками B-клеточной лимфомы - формы, которая, по всей видимости, склонна к образованию подкожных опухолей. Этот фенотип, возможно, принадлежит большинству форм лимфомы у лошадей и представлен в 11 из 24 (или 46%) случаев В-клеточной лимфомы и в около 33% всех лимфом.
Паранеопластические синдромы - это непрямые системные эффекты злокачественных опухолей, и они могут иметь огромное значение в проявлении болезни. Причина таких синдромов часто остается неизвестной, но в целом считается, что она связана с растворимыми веществами, высвобождаемыми из опухолевых клеток. Некоторые паранеопластические синдромы, которые могут относиться к лошадям со злокачественной опухолью, включают кахексию, гиперкальциемию, гипогликемию, гипертрофическую остеопатию, анемию, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, лейкоцитоз, гиперпротеинемию, лихорадку и различные неврологические отклонения. Дополнительное лечение, направленное на смягчение паранеопластических синдромов, может оказать выраженное воздействие на комфортное состояние пациента и на клиническое течение.
Анемия - обычное явление, она присутствует у 30-50% лошадей с лимфомой. Как правило, анемия слабая, нор-мохромная, нормоцитная и отражает супрессию костного мозга. На основании положительного прямого теста Кумбса можно предполагать иммуно-опосредованную гемолитическую анемию. Тромбоцитопения может быть глубокой и приводить к геморрагическому диатезу. Число лейкоцитов и лимфоцитов в периферической крови часто в пределах нормы. При лейкоцитозе чаще всего обнаруживается зрелая нейтрофилия и повышенная активность фибриногена сыворотки, что указывает на присутствие воспаления. Лейкопения и панцитопе-ния встречаются редко.
Обычные отклонения в белках плазмы включают повышенные концентрации фибриногена, общего белка и глобулинов. Гаммопатия может быть следствием хронического воспаления, но может также отражать клональное распространение В-лимфоцитов (см. ниже раздел по плазмоклеточной миеломе). Может развиться гипоаль-буминемия в ответ на выраженную гаммопатию или из-за потери через желудочно-кишечный тракт или (редко) из-за конечной стадии печеночной недостаточности как следствия вовлечения печени в патологический процесс. Как селективный (иммуноглобулин M [IgM]), так и общий дефицит иммуноглобулинов иногда сопровождают лимфоидные новообразования у лошадей. Биохимические отклонения, которые можно наблюдать, включают гиперкальциемию, повышение активности печеночных ферментов и азотемию.
Прогноз и лечение

У большинства больных лошадей за появлением клинических признаков, связанных с внутренним заболеванием, следует быстрое ухудшение. Однако лошади с лимфомой, ограниченной поражением кожи, выживали в течение нескольких лет с химиотерапевтическим вмешательством или без него. Иммуносупрессивная терапия глюкокортикоидами (0,02-0,2 мг/кг дексаметазона [Azium] внутривенно, внутримышечно или перорально каждые 24 часа) может быть паллиативной при стероид-чувствительных опухолях, а также может сдерживать иммуно-опосредо-ванные последствия, включая гемолитическую анемию и тромбоцитопению. Кожные поражения могут регрессировать через 2-6 недель, тогда дозу можно постепенно снижать. Если доза глюкокортикоидов снижается слишком быстро, или их применение прекращается, могут рецидивировать уже более агрессивные лимфоидные опухоли. Во время терапии глюкокортикоидами у больных лошадей наблюдались симптомы острого ламинита, что было основанием для прекращения лечения.
В некоторых сообщениях дискутируется использование специфических противоопухолевых препаратов при лечении лимфомы у лошадей. Стоимость и возможная токсичность химиотерапии у лошадей - самые частые причины отказа от лечения. Однако сообщается о применении протокола многоагентной индукции (multiple-ag-ent induction) у лошадей с лимфомой, его результаты суммированы ниже. Цитозина арабинозид (Cytozar-U; 200-300 мг/м2 подкожно или внутримышечно) вводился однократно каждые 1 или 2 недели. Хлорамбуцил (Leukeran; 20 мг/м2 перорально) вводился однократно каждые 2 недели. Преднизон (Deltasone; 1,1-2,2 мг/кг перорально) вводился через день в течение всего периода лечения. Вместо хлорамбуцила в качестве альтернативы используется циклофосфамид (Cytoxan; 200 мг/м2 внутривенно, вводимый однократно каждые 2-3 недели). Противоопухолевые средства вводятся через неделю, но вводились в один и тот же день без побочных последствий. Ответ на индуктивную терапию должен появляться в течение 2-4 недель, если же ответ не наступает, рекомендуется добавление к протоколу индукции винкристина (Oncovin; 0,5 мг/м2 внутривенно один раз в неделю).
При наступлении ремиссии протокол индукции применяется еще в течение 2-3 месяцев, а затем сменяется на поддерживающий протокол. В течение первого цикла поддерживающей терапии увеличивают интервалы между введениями каждого противоопухолевого препарата на одну неделю; однако, преднизон дается в течение всего процесса лечения, но его доза постепенно снижается. После 2-3 месяцев первого цикла, если лошадь все еще находится в ремиссии, начинается второй цикл, во время которого к интервалам между введением каждого препарата добавляется еще одна неделя. Можно провести несколько циклов поддерживающей терапии; однако, большинство лошадей в ремиссии лечат в целом 6-8 месяцев.
Есть данные о других протоколах, которые включают монотерапию L-аспарагиназой (Elspar, 10000-40000 MЕ/м2 внутримышечно один раз каждые 2-3 недели) или циклофосфамидом (как описано выше) и комбинации цитозина арабинозида или циклофосфамида с преднизоном. К сожалению, невысока вероятность того, что показатели ремиссии и сроки выживания при конкретных химиотерапевтических протоколах и хорошо охарактеризованных лимфоидных новообразованиях у лошадей (основанные на достаточно большом числе случаев) скоро будут известны. Тем не менее эпизодические данные дают основания полагать, что в некоторых случаях лимфомы у лошадей ремиссия возможна.
ПЛАЗМОКЛЕТОЧНАЯ МИЕЛОМА

Плазматические клетки - это окончательно дифференцированные В-лимфоциты. Злокачественная трансформация может привести к развитию трех видов опухолей: хронической В-клеточной лимфоцитарной лейкемии, B-клеточной лимфоме (рассмотрена выше) и плазмоклеточным опухолям. Опухоли из плазматических клеток редко появляются у лошадей; большинство имеющейся информации основано на единичных случаях и ретроспективной группе из 10 случаев. He установлено факторов риска, возраст пораженных животных варьировал от 3 месяцев до 22 лет. Солитарная плазмоцитома - термин, применяемый к одиночной экстрамедуллярной опухоли. Однако самая частая форма опухолей из плазматических клеток у лошадей поражает костный мозг и называется множественной миеломой.
Клинические признаки

Клинические признаки связаны с областями опухолевой инвазии и включают отек конечностей, атаксию, хромоту, эпистаксис, лимфаденопатию, потерю веса и анорексию. Могут возникать вторичные инфекции, которые часто поражают нижние дыхательные или мочевыводящие пути. Самые обычные отклонения в лабораторных показателях -анемия и гиперглобулинемия. При миелофтизном заболевании анемия может быть значительной и сопровождаться лейкопенией и тромбоцитопенией. Гиперглобулинемию может сопровождать гипоальбуминемия. Моноклональная гаммопатия обнаруживается почти во всех случаях путем электрофореза сыворотки, она отражает злокачественное перерождение и клональную экспансию одной линии плазмоцнтов. Моноклональный протеин, называемый парапротеином, может быть полноценным или частичным иммуноглобулином, и в своем большинстве принадлежить классу IgG. Анализ мочи может выявить протеинурию, а метод термопреципитации подтверждает присутствие легких цепей (белок Бене-Джонса) в моче нескольких лошадей. Иногда может быть обнаружена гиперкальциемия, как паранеопластическое состояние.
Диагноз

У человека окончательный диагноз основан на выявлении плазмоцитоза костного мозга (>10% клеток) или эк-страмедуллярной плазмоцитомы и одного из следующих признаков: (1) сывороточной моноклональной гаммопатии; (2) выявлении моноклонального белка в моче или (3) остеолитических поражений. В большинстве случаев с лошадьми присутствует моноклональная гаммопатия; однако, описаны случаи, в которых содержание сывороточного глобулина было в пределах нормы. Дальнейшие исследования должны включать обзорные рентгенограммы длинных костей и шейных позвонков и биохимические тесты для выявления поражения почек или печени.
Прогноз и лечение

Большинство лошадей умирает или подвергается эвтаназии менее чем через 4 месяца после появления клинических признаков, но известны более продолжительные периоды выживания у нескольких лошадей, которых лечили противоопухолевыми препаратами. При лечении множественной миеломы у 18-летней кобылы породы Ква-терхорс использовали Мелфалан (Alkeran)1 преднизон и циклофосфамид. Диагноз был подтвержден за 1 неделю до родов. Химиотерапия началась после достижения жеребенком 4-дневного возраста; однако, дозы неизвестны; также применялся плазмафарез. Кобыла была эвтаназирована через 7 месяцев после постановки диагноза из-за тяжелого хронического ламинита. 20-летнюю лошадь с множественной миеломой также лечили мелфаланом (7 мг/м2 внутрь каждые 24 часа в течение 5 дней, затем каждые 3 недели). Состояние лошади оставалось стабильным в течение 1 года после постановки диагноза.
МИЕЛОИДНЫЕ ЛЕЙКЕМИИ

Миелопролиферативные нарушения характеризуются медуллярной и экстрамедуллярной пролиферацией составляющих костного мозга, включая эритроидный, гранулоцитарный, моноцитарный и мегакариоцитарный ростки клеток. Миелодиспластические синдромы характеризуются устойчивой цитопенией, которая обычно прогрессирует в острую миелоидную лейкемию. Схемы классификации для миелоидной лейкемии основаны на степени дифференциации трансформированной линии клеток. Например, при хронической миелоидной лейкемии задействованы нейтрофилы и поздние клетки-предшественники, в то время как при острой миелоидной лейкемии задействованы миелобласты. В целом хронические лейкемии менее агрессивны, чем острые. Сообщения о миелопролиферативных заболеваниях у лошадей редки, и среди них преобладают случаи острых лейкемий гранулоцитарного клеточного ряда.
Клинические признаки

В обзоре 11 известных случаев миелогенной лейкемии у лошадей возраст варьировал от 10 месяцев до 16 лет, и заболевали животные обоих полов и разных пород. Обычные клинические признаки включали вентральный и периферический отек, петехии, потерю веса, депрессию и увеличенные лимфоузлы. Реже присутствовали лихорадка, эпистаксис, пневмония, непереносимость физической нагрузки и колики. У всех обнаружены анемия и тромбоцитопения, а также циркулирующие неопластические клетки; у большинства выявлены нейтропения и гаммопатия. Вторичные инфекции, по всей видимости, более характерны для данной формы нарушений гемопоэза, вероятно, по причине иммуносупрессии. У двух лошадей с миеломоноцитарной лейкемией развился аспергиллез легких.
Диагноз

Диагноз подтверждается при исследовании костного мозга. Происхождение клеток может быть ясно определено по морфологическим признакам. Если есть необходимость, дальнейшая характеристика возможна путем гистохимической и иммуногистологической или проточно-цитометрической идентификации поверхностно-клеточных антигенов или содержания ферментов.
Прогноз и лечение

Как известно, миелогенные лейкемии устойчивы к обычным противоопухолевым агентам. Однако химиотерапия была предпринята как минимум в двух случаях острой миеломоноцитарной лейкемии у лошадей. Этим лошадям вводили цитозина арабинозид по низкодозному протоколу (10 мг/м2 каждые 12 часов в течение 3 недель), заимствованному из онкологической медицины человека. Цель этой терапии - содействовать терминальной дифференциации опухолевой линии клеток и минимизировать клональную экспансию. На больных людях тестируются новейшие методы, включающие использование гемопоэтических цитокинов и трансплантацию костного мозга, но нет информации об их применении у онкологически больных лошадей.


Добавить комментарий
Имя:*
E-Mail:
Комментарий: