Нежелательные реакции кожи на воздействие лекарственных средств

13.12.2014

Нежелательная реакция на воздействие лекарственного средства (Adverse Drug Reaction - ADR) - это нежелательный эффект, вызванный применением препарата. Эти реакции могут быть иммуноопосредованными или неиммуно-опосредованными. Механизм иммуно-опосредованных ADR включает в себя IgE-зависимую дегрануляцию тучных клеток (тип I), клеточную цитотоксичность, опосредованную антителами (тип II), отложение иммунных комплексов с запуском каскада комплемента (тип III) и клеточно-опосредованное повреждение тканей (тип IV). В сочетании эти механизмы могут привести к аутоиммунным заболеваниям, вызванным лекарственными препаратами. Иммуно-опосредованные ADR возникают после предшествующего применения раздражающего препарата или перекрестно-реактивных веществ. Последующее применение или длительное лечение этим препаратом или родственными веществами вызывает иммунологические реакции, характеризующиеся системными поражениями и /или поражениями кожи.
Реакции гиперчувствительности I типа вызываются связыванием мембраносвязанных IgE тучных клеток с лекарственным препаратом или метаболитом лекарственного препарата, что приводит к дегрануляции тучных клеток. Связывание антител с антигенами клеточных мембран, родственными лекарственным препаратам (тип II), приводит к повреждению клеток путем запуска каскада комплемента. Отложение циркулирующих иммунных комплексов (тип III) также активирует каскад комплемента. Реакции гиперчувствительности замедленного типа (тип IV) являются результатом того, что Т-клетки узнают процессированные лекарственные препараты как антигены на поверхности клеток, что приводит к лизису клеток-мишеней.
Примерами неиммуно-опосредованных реакций непереносимости лекарственных препаратов являются передозировки, кумулятивная токсичность, побочные эффекты (так, антибиотики нарушают нормальную бактериальную флору и разрешают рост других бактерий и грибов), взаимодействие лекарственных средств, изменения ферментов метаболизма, изменения метаболического статуса, тератогенность, влияние на сперматогенез, анафилактоидные реакции (так, опиоиды вызывают выброс медиаторов мастоцитов), непереносимость и идеосинкразию. Эти неиммуно-опосредованные реакции обычно не вызывают реакций кожи.

ФОРМЫ КОЖНЫХ РЕАКЦИЙ

Кожные реакции, связанные с ADR, могут быть разного характера и внешне быть схожи с любым кожным заболеванием. Таким образом, ADR всегда нужно включать в число возможных дифференциальных диагнозов. Большинство практикующих врачей считают уртикарию (крапивница) самым частым ADR у лошадей. Уртикария является результатом дегрануляции тучных клеток кожи. Медиаторы, высвобождаемые тучными клетками, вызывают дилятацию сосудов и экссудацию, и действуют как хемоаттрактанты для лейкоцитов. Для диагностики уртикарии в первую очередь используют данные, обнаруженные при физикальном обследовании и информацию из анамнеза. Биопсия может подтвердить диагноз крапивницы в том случае, если поражения более устойчивые, чем предполагалось, или хронические (более, чем в течение 8 недель). Биопсия нужна, чтобы исключить другие причины поражений, сходных с уртикарией, таких как инфекции или мультиформная эритема.
Мультиформная эритема (ЕМ), синдром Стивенса-Джонсона (SJS), и токсический некролиз эпидермиса (TEN) - это те формы реакций кожи, которые могут быть вызваны нежелательным воздействием лекарственных препаратов, вирусной инфекцией, бактериальной инфекцией или новообразованием. Было доказано, что у человека и собак EM менее часто связана с реакцией на препараты, чем SJS или TEN. SJS и TEN не описаны у лошади. EM считают иммунологическим заболеванием, при котором клеточно-опосредованные или неизвестные факторы запускают «запрограмированную смерть клетки», известную также, как апоптоз. Начало клинических поражений обычно острое. Эритематозные пятна и папулы развиваются в корки, которые могут иметь дугообразный вид. Поражения - «мишени», округлые поражения с чистой центральной зоной, которые могут напоминать уртикарию, являются критерием EM у человека и собаки. Иногда поражения при EM могут быть похожи на чумные, представлять собой везикулы, буллы, язвы или округлые «воротнички» из эпидермиса. Поражения обычно обнаруживаются на туловище, но затронуты могут быть также и границы кожи и слизистых оболочек, слизистые рта и уши. У лошадей EM обычно проявляется поражениями, похожими на таковые при уртикарии, самокупирующимися и нерецидивирующими. Поскольку поражения могут быть такими плеоморфными, дифференцировать их клинически зачастую невозможно, и для установления точного диагноза может потребоваться биопсия. Идеальными участками для биопсии являются области эритемы без корок, эрозий или изъязвлений, поскольку для установления диагноза нужен интактный эпидермис. Взятие большого количества проб увеличивает вероятность получения диагноза.
Эксфолиативный дерматит был описан как диффузный шелушащийся зудящий дерматит с различными алопециями. У человека ADR редко сопровождается такой формой реакции кожи, однако, в исследовании, проведенном на 19 лошадях с ADR, такая форма ADR встречалась чаще всего (26,3% всех случаев). Триметоприм-потенциированные сульфаниламиды были теми лекарственными препаратами, на которые чаще всего «возлагалась ответственность» за развитие ADR.
У лошадей был описан синдром, сходный с системной красной волчанкой (SLE). SLE-подобный синдром лошадей отличается от описанного у человека и собак тем, что поражения кожи при нем соответствуют дискоидной красной волчанке (DLE), а системные симптомы соответствуют SLE. У таких лошадей есть разнообразные позитивные антитела к ядрам клеток (ANA). Поражения кожи характеризуются четко отграниченными депигментированными областями вокруг глаз, губ, ноздрей и области промежности. Системные проявления включают полиартрит, увеит, гипопион, гифему, пирексию и потерю веса. Считают, что это является результатом сочетания генетических и иммунологических предрасполагающих факторов со стимулирующими «триггерами». Возможные триггеры включают инфекции, лекарства, факторы окружающей среды или стресс. При подозрении на SLE-подобный синдром должны быть представлены на рассмотрение биопсия кожи, кровь для полного гематологического анализа, биохимического анализа и ANA, и моча для общего анализа. Отмена препарата, вызывающего раздражение, может разрешить поражения. Однако лекарства могут вызвать «истинное» аутоиммунное заболевание, и поражения могут оставаться после отмены лекарственного препарата. В последнем случае может потребоваться лечение иммуносупрессивными препаратами.
У лошади описана листовидная пузырчатка (PF). Среди других причин, начало развития PF влекут за собой и лекарства. Были идентифицированы лекарственно-индуцированная PF и реакции на лекарства, сходные с PF. При лекарственно-индуцированной PF поражения сохраняются после прекращения дачи лекарства, в то время как при реакциях на лекарства, сходных с PF, поражения разрешаются при прекращении дачи лекарства. Для оценки морфологии поражений, соответствующих PF, требуется биопсия, но с ее помощью невозможно различить «истинную» PF, лекарственно-индуцированную PF и реакцию на лекарство, сходную с PF. Распознавание этих состояний производится на основании анамнеза и клинических последствий отмены препарата.
Стойкая лекарственная эритема (FDE) была описана у человека и собак, но данные авторы не смогли найти в ветеринарной литературе описаний таких случаев у лошадей. Кожные проявления FDE характеризуются рецидивирующими поражениями кожи в одних и тех же участках после каждого применения раздражающего лекарства. Тяжесть FDE может варьировать от маленьких локализованных поражений до генерализованного поражения.
У лощадей описаны контактные реакции. Подозрение на контактную реакцию должно возникать во всех случаях, когда применяются препараты местного действия, и состояние поражений ухудшается, или за начальным улучшением, несмотря на продолжающееся лечение, следует рецидив. Некоторые из этих реакций могут быть не иммунологическими по природе, но могут быть или реакциями на раздражение, или результатом неправильного нанесения препарата. Для того чтобы различить исходный дерматоз, для лечения которого был прописан местнодействующий препарат, и контактную негативную реакцию, может быть полезна биопсия кожи.
БИОПСИЯ КОЖИ

Биопсия кожи - это полезный инструмент для диагностики кожных болезней. Чтобы увеличить вероятность получения пригодной для диагностики пробы, биопсию нужно брать, не нарушая эпидермис. Таким образом, участок из которого должна быть взята биопсия, не должен быть очищен или выбрит, потому что эти процедуры влияют на поверхность кожи. До взятия пробы можно немного подстричь шерсть, на такую длину, чтобы не затронуть эпидермис. В нужном участке под кожу вводят 2% лидокаин (0,5-1,0 мл). При получении биопсии используют стерильный стилет для биопсии (данные авторы предпочитают сменный стилет для биопсии 6 или 8 мм. [Miltex Instruments, Bethpage, N.Y.]). Как только эпидермис и дерма будут вырезаны стилетом, пробу нужно осторожно поднять за маленький уголок с более глубокого края (с осторожностью, чтобы не разрушить пробу) и отрезать глазными ножницами. Если дополнительные исследования, такие как иммуногистология, не планируются, пробу нужно немедленно поместить в формалин. В необычных случаях до взятия биопсии нужно связаться со службой паталогических исследований. При больших поражениях предпочтительнее выполнить резекцию пробы в форме клина, следуя тем же указанным выше рекомендациям. Пробы для биопсии, если возможно, нужно брать из тех участков, где есть интактный эпидермис, и изо всех участков, клинически измененных. Например, если обнаружены депигментированные поражения, эритематозные поражения и поражения е корками, из всех трех участков нужно получить образцы. Чем больше образцов рассматривается, тем больше вероятность получения правильного этнологического диагноза.
ГИСТОПАТОЛОГИЯ

У кожи есть ограниченный набор механизмов для ответов на большое разнообразие травм. Формы воспалительных реакций, наблюдаемых при иммуно-опосредованных ADR, часто плеоморфны и могут быть неотличимы от других иммуно-опосредованных заболеваний кожи. Таким образом, морфологические изменения нужно интерпретировать с учетом клинических проявлений болезни у данной лошади и анамнеза. Чтобы воспользоваться максимумом преимуществ, которые дает биопсия, в сопроводительной к образцу ткани должен содержаться полный анамнез.
Уртикария

Поражения при уртикарии представляют собой отек дермы, различной степени, сопровождающийся умеренным или выраженным, поверхностным или глубоким дерматитом, состоящим из первичных эозинофилов, лимфоцитов и тучных клеток. Выраженный отек дермы может привести к образованию субэпидермальных везикул. Эпидермис может выглядеть нормально или в нем может быть обнаружен межклеточный отек и образование микровезикул. В легких случаях острой уртикарии может не произойти очевидных гистологических изменений, поскольку легкий отек дермы может быть уничтожен во время фиксации.
Мультиформная эритема

Во всей толще эпидермиса и в пределах фолликулярного эпителия обнаруживаются кератиноциты, подвергнувшиеся рассеянному некрозу отдельных клеток (о них говорят, как об апоптозных кератиноцитах). Позднее вслед за апоптозными кератиноцитами обнаруживаются малые лимфоциты. Такая пролиферация лимфоцитов, с CD8 + цитотоксическими T клетками свидетельствует об иммуно-опосредованном процессе. Экстенсивный некроз отдельных клеток может привести к коалесцентному некрозу эпидермиса с вторичным образованием везикул и изъязвлением. Обычно присутствует периваскулярный поверхностный дерматит с лимфоцитами, макрофагами и нейтрофилами. В некоторых случаях это поверхностное воспаление переходит в диффузный поверхностный, дисковидный или лихеноидный дерматит, который может развиться в пограничный дерматит со стертой границей между эпидермисом и дермой, дегенерацией базальных клеток и вакуолизацией зоны базальной мембраны.
Синдром Стивенса-Джонсона

SJS характеризуется гистологическими поражениями, идентичными мультиформной эритеме. TEN сопровождается коалесцентным некрозом эпидермиса, вызванным массированным апоптозом, в отсутствие первичных воспалительных изменений дермы. В результате повреждений базальных клеток образуются субэпидермальные везикулы. У человека среди апоптозных кератиноцитов с помощью иммуногистологии могут быть выявлены разбросанные цитотоксические T клетки. У лошадей SJS и TEN не описаны.
Эксфолиативный дерматит
У человека это заболевание характеризуется недиагностируемым подострым или хроническим гиперпластическим дерматитом. Акантоз, гиперкератоз с нормальным ороговением клеток эпидермиса, и увеличенное образование пигмента сетчатого слоя сопровождаются перива-скулярным лимфоцитарным, нлазмацитотическим и гистиоцитотическим дерматитом. Паракератоз может обнаруживаться на ранней стадии. У трех из всех лошадей с описанным эксфолиативным дерматитом был в разной степени выраженный дерматит, с преобладанием лимфоцитов, от периваскулярного до интерстициального; и гиперкератоз, от ортокератического до паракератического. У одной лошади вдобавок к мультинуклеарным гистоцитарным гигантским клеткам в пределах поверхностной дермы был эпителиотропный лимфоцитарный инфильтрат. У другой лошади в сосочковом слое было несколько микроабсцессов, состоящих в основном из нейтрофилов.
Листовидная пузырчатка

Лекарственно-индуцированная PF и PF-подобные реакции на лекарства гистологически неразличимы. Интра-эпидермальные и субкорнеальные пустулы с недегенеративными нейтрофилами и акантолитическими кератиноцитами преходящи. Чаще недегенеративные нейтрофилы и акантолитические кератиноциты обнаруживаются в больших слоистых корках, покрывающих несколько отверстий фолликулов. В той или иной степени присутствует периваскулярный, мононуклеарный Дерматит и может развиться субэпидермальный отек.
Лекарственные сыпи, сходные с красной волчанкой

Они проявляются как пограничный дерматит. Бедный клетками пограничный дерматит характеризуется вакуолярной дегенерацией базальных клеток, вакуолизацией зоны базальной мембраны и минимальной миграцией лимфоцитов. Пограничный дерматит, богатый клетками, также упоминаемый как лихеноидный пограничный дерматит, характеризуется значительным лимфоцитарным и плазмоцитарным инфильтратом, скрывающим границу между дермой и эпидермисом вдобавок к изменениям базальных клеток. Происходит утечка пигмента в дерму, и впоследствии - повреждения базальных клеток и изменения зоны базальной мембраны, вследствие чего может произойти образование субэпидермальных везикул.
Васкулит

Характерными признаками повреждения сосудов являются хорошо очерченные, маленькие, выступающие участки коагуляционного некроза дермы и эпидермиса (клинически описываемые как «выбухающие» некрозы), микрогеморрагии, богатые белком отеки и отложения фибрина. Фибриноидный некроз, утолщение, отеки гиалинизация стенок сосудов ассоциированы с воспалительным инфильтратом, выраженным в различной степени, плотно окружающим и инфильтрирующим сосуды дермы. Лейкоцитоклазия, характеризующаяся присутствием дегенеративных интрамуральных лейкоцитов, является преходящей и зачастую к моменту взятия биопсии уже не присутствует. Более обычен плеоцеллюлярный инфильтрат, состоящий из гистиоцитов, лимфоцитов и немногих нейтрофилов, которые наблюдаются в толще стенок сосудов и окружают сосуды разного размера. Могут наблюдаться редкие внутрисосудистые тромбы. На под-острой стадии легкий фиброз дермы и отложения гомогенизированного коллагена рассекают существовавшие ранее коллагеновые пучки. Последнее указывает на ишемию кожи незначительной степени.
Реакции на лекарства со смешанными гистопатологическими характеристиками

Реакции на препараты могут приводить к гистологическим поражениям, характерным для нескольких иммуноопосредованных заболеваний. Сосудистые компоненты зачастую сочетаются с другими формами. Лейкоцито-кластный и нелейкоцитокластный, гранулематозный васкулит может сопровождаться пограничным дерматитом или образованием интраэпидермальных везикул и пустул с акантолизисом.
Контактный дерматит

Контактный дерматит (раздражения) характеризуется выраженным в различной степени эпидермальным некрозом, межклеточным отеком и миграцией лейкоцитов. В результате эпидермис становится гиперпластичным и развивается паракератоз. Поражения эпидермиса сопровождаются периваскулярным дерматитом, который может прогрессировать до диффузного и плеоцеллюлярного дерматита, вторичного по отношению к эрозиям и изъязвлениям.
Распространенность нежелательных реакций на лекарственные препараты у лошадей

Точное значение частоты, с которой ADR встречается у лошадей, неизвестно. В одном сообщении, они составляют 9,8% от всех случаев заболевания лошадей, обследованных дерматологической службой. Эта доля оказывается значительной в сравнении с ADR, описанными у собак (2%) и кошек (1,6). У человека по отдельным несвязанным сообщениям ADR идентифицируется только в одном из 20 случаев. FDA установлено, что сообщается только об 1% случаев ADR, таким образом, тот процент ADR, о котором сообщается, может быть слишком занижен. Кроме того, для подтверждения диагноза ADR требуется провокация раздражающим препаратом. Поскольку многие ADR являются тяжелыми и могут угрожать жизни, это не благоразумно с медицинской или этической точки зрения. Таким образом, многие сообщения об ADR могут быть невероятными и недостоверными. У человека самыми частыми провоцирующими препаратами являются антибиотики и нестероидные противовоспалительные препараты.
В обзоре литературы обнаруживается мало сообщений о нежелательных реакциях на лекарственные препараты у лошадей, и еще меньше о кожных реакциях (табл. 4.2-1). Так же, как у людей, антимикробные средства, и в особенности пенициллины, являются самыми частыми причинами ADR.
Нежелательные реакции кожи на воздействие лекарственных средств

Лечение нежелательных реакций, вызванных лекарственными препаратами

В лечение ADR входит немедленное прекращение применения провоцирующего препарата (ов). Если возникает подозрение на ADR, данные авторы рекомендуют отменить все лекарственные препараты, средства на основе трав и подкормки, которые получает лошадь. Период времени, необходимый для разрешения клинических признаков, зависит от периода полувыведения провоцирующего препарата. Кроме того, ускорение выведения препарата может привести к скорейшему улучшению. Если для лечения исходного заболевания и/или ADR необходимы какие-то терапевтические средства, нужно выбрать лекарства, не родственные ни одному из ранее примененных препаратов. Несмотря на противоречивые мнения, можно считать, что кортикостероиды применимы для лечения нежелательных реакций на лекарственные препараты.
Для уменьшения частоты развития ADR у людей были приняты следующие рекомендации: (1) планирование применения всех лекарств; (2) всегда, когда возможно, использовать оральный путь применения вместо внутривенного или внутримышечного; (3) сообщать обо всех подозрительных реакциях на лекарства; (4) поддерживать высокий уровень бдительности.
Чтобы улучшить понимание ADR у лошадей, ветеринарным врачам необходимо наладить устные сообщения и публикации о случаях ADR. Помимо этого, ветеринарный врач должен помнить, что ADR может быть вызвана лекарствами и препаратами на основе трав, а также подкормками, используемыми владельцами без предписаний ветврача.


Добавить комментарий
Имя:*
E-Mail:
Комментарий: