Устойчивый циатостомоз

13.12.2014

Пo мере того как циатостомы становятся главными патогенными паразитами лошадей, у них возникает устойчивость к противогельминтным препаратам, используемым для борьбы с ними. При наличии устойчивости к какому-либо противогельминтному препарату возврат чувствительности случается редко, а возникновение устойчивости ко многим препаратам представляет собой серьезную опасность для здоровья лошади. Для лошадей выпускаются всего три класса противогельминтных препаратов: бензимидазолы (например, фенбендазол), тетрагидропиримидины (пирантел памоат) и макроциклические лактоны (например, ивермектин, моксидектин). Устойчивый циатостомоз нужно лечить таким образом, чтобы сохранить эффективность оставшегося препарата и отдалить развитие дальнейшей устойчивости, одновременно обеспечивая продолжительную защиту против патогенного действия циатостом. Для борьбы с устойчивым циатостомозом требуется опенка всей популяции, а не только одной лошади. Для лечения резистентного циатостомоза требуются знания о: характере циатостом и их взаимодействии с лошадью. Кроме того, ветеринар диагностирует степень заболевания, следит за развитием дальнейшей устойчивости и эффективностью оставшихся препаратов.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЦИАТОСТОМ С «ХОЗЯИНОМ»

Популяционная динамика заражения циатостомами у отдельных животных и в группе является сложной, что затрудняет борьбу с инфекцией. Яйца, которые откладывают зрелые самки, на пастбище превращаются в инвазионные L3 личинки. Личинки L3, попавшие в организм лошади, теряют свою защитную оболочку и мигрируют под слизистую толстого кишечника и слепой кишки, где они становятся гипобиотическими и образуют оболочку почти в течение 2 лет или превращаются в L4 личинки и выходят из оболочки. Следовательно, личинки перемещаются по слизистой обратно в полость кишечника, где они созревают в зрелые циатостомы.
Было обнаружено примерно 50 видов циатостом, и у каждого из них имеется различный скрытый период (время от заглатывания инвазионных личинок до откладывания яиц зрелым паразитом), который длится от 5,5 до 18 недель. Во всем мире повсеместное распространение имеют лишь 8-10 видов циатостом, но они также обладают различными скрытыми периодами. У молодых лошадей скрытый период бывает короче, и большее количество инвазионных личинок образуют оболочку и подвергаются замедленному развитию, чем у взрослых лошадей.
В жизненном цикле циатостомы есть два момента, когда на нее не действуют противогельминтные средства: на пастбищах и в слизистой слепой кишки и толстого кишечника в процессе нахождения в оболочке. Инкапсулированные личинки находятся под небольшим давлением отбора для образования устойчивости к препаратам, поскольку многие противогельминтные препараты не имеют доступа в эти участки. Однако при наличии противогельминтных препаратов, более эффективных против инкапсулированных личинок, давление отбора и связанная с ним устойчивость могут повышаться. Это происходит потому, что созревающие личинки уже подвергались воздействию противогельминтных средств ранее и сохранились после лечения. Давление отбора для образования устойчивости в популяциях инкапсулированных личинок уменьшается при экономном использовании ларвацидных препаратов у взрослых лошадей, у которых ожидаются небольшие популяции инкапсулированных личинок и малое число отложенных в фекалиях яиц червей (FWEC), которые поэтому не способствуют увеличению общего числа паразитов в группе лошадей.
Необходимо знать о предполагаемых способах передачи свободных личиночных стадий для планирования методов борьбы с ними, в особенности если речь идет о борьбе с устойчивым циатостомозом. Кроме того, FWEC имеет важное значение для разработки плана борьбы с инфекцией, Выживание и способы передачи зависят преимущественно от окружающей температуры, и средняя минимальная дневная температура, вероятно, является наиболее важным фактором. В сухом тропическом климате количество осадков имеет важное значение для инвазионности пастбищ, при этом наибольший риск заражения бывает во время и сразу же после дождливого сезона. Яйца и личинки обычно хорошо выживают на пастбищах в каловых массах при влажной жаркой погоде. Однако при круглогодичной влажности периоды сильных осадков нарушают влияние ежедневных средних минимальных температур в результате распространения инвазионных личинок па пастбищах, что способствует выживанию личинок. Оптимальное созревание яиц и образование L3 происходит при 25-30 “С, и скорость созревания прямо пропорциональна температуре. Образование L3 замедляется при температуре ниже 10 °С, а ниже 4° С яйца остаются жизнеспособными, по их развитие приостанавливается. Численность инвазионных личинок достигает наибольших величин при ежедневной минимальной температуре между 4 и 18° С, а количество личинок на пастбище меньше, когда ежедневная минимальная температура - между 18 и 40 °С и менее 0 °С. При более высоких температурах скорость роста ограничивается выжившими L2, которые увеличивают скорость своего метаболизма прямо пропорционально температуре и поэтому могут голодать, пока не достигнут стадии L3.

ДИАГНОСТИКА

Устойчивый циатостомоз определяется как генетическое заболевание, при котором возрастающее количество циатостом популяции, однажды уничтоженной каким-то препаратом, проявляет устойчивость к лечению данным препаратом. На ранних стадиях устойчивости этот препарат остается клинически эффективным, но количество резистентных аллелей в циатостомной популяции возрастает. В конце концов препарат перестает быть клинически эффективным, но может все же сохранять эффективность в повышенных дозах. Многие мощные препараты того же класса также вначале проявляют эффективность, но по мере увеличения в популяции количества резистентных аллелей эти первоначальные дозы и более мощные препараты также оказываются неэффективными. Наряду с устойчивостью встает проблема переносимости. Переносимость определяется как внутреннее отсутствие восприимчивости к препарату у паразита, которая не зависит от выбора препарата. Переносимость становится клинически очевидной, когда популяция толерантных циатостом возрастает до такой степени, что применяемое противогельминтное средство перестает быть эффективным для циатостомной популяции в целом. В настоящее время понятие толерантности включено в рекомендации по лечению устойчивого циатостомиаза, поскольку в полевых условиях эти понятия неотличимы друг от друга.
Практикующему ветеринару по крайней мере однажды приходится заниматься исследованием циатостомоза как клинической проблемы в одном из двух случаев: во время общеклинической оценки EWEC на конеферме, когда он сталкивается с безуспешностью лечения, и при исследовании рецидива незначительных колик, потери веса или потери активности. Несостоятельность лечения определяется как неудача противогельминтного лечения для уменьшения FWEC по крайней мере на 90 % от первоначальных величин до лечения и течение 10-14 дней (проба па уменьшение числа яиц червей в кале). Однако перед проведением диагностики устойчивого циатостомоза нужно исключить другие возможные причины несостоятельности лечения. Такие причины включают: неправильное определение веса тела (что ведет к пониженной дозировке); неспособность лошади усваивать в полном объеме противогельмиитные средства; быстрое повторное заражение на сильно загрязненных пастбищах; индивидуальное непостоянство фармакокинетики препарата; данное противогельмнптное средство не мешает созреванию личиночных источников циатостом, а также наличие сопутствующих заболеваний.
Поскольку центрифугирование в данном случае не требуется, чаще всего практикующие врачи используют для FWFX метод McMaster. Однако одним из недостатков данного метода являются технические ошибки из-за быстрого и неравномерного распределения яиц паразитов во флотационном растворе. Во время забора проб раствор нужно непрерывно помешивать, и каждую сторону предметного стекла McMaster загружать быстро и по отдельности. Желательно повторять подсчет трижды для каждой пробы. Более чувствительным и надежным методом является модифицированный метод Штолля, но для него требуется центрифугирование. Поскольку каждая лошадь ежедневно выделяет различное количество яиц паразитов, пробу на уменьшение FWEC нужно проводить, только если FWEC. составляет более 150 яиц на грамм. Изменения FWEC могут быть незаметными до тех пор, пока 25 % циатостомной популяции лошадей не приобретут устойчивость к препарату и не начнут преобладать резистентные аллели. Поэтому устойчивость или толерантность диагностируются, если проба на уменьшение FWEC составляет менее 95 % и отсрочка в постановке диагноза была минимальной. Эффективность пирантела памоата против циатостом никогда не бывает более 90 %, и, таким образом, данный препарат помогает при таком уменьшении выделения яиц, но его надо применять под тщательным наблюдением. При наличии циатостом с удвоенной устойчивостью макроциклические лактоны являются единственной оставшейся группой восприимчивых препаратов, и тогда для определения развития устойчивости к данному препарату раз в году берется проба на уменьшение FWEC. Желательно, чтобы лошади во время взятия пробы находились в помещении в течение 21 дня, и их кал либо шел на удобрение, либо выбрасывался подальше от других лошадей. Проба на уменьшение FWEC берется после применения 50 % рекомендованной дозы ивермектина, а вторая проба FWEC берется через 7 дней, причем в это время лошадь получает лечение в полной рекомендованной дозе. Следующую пробу FWEC берут через 14 дней, и если она отрицательна, тогда лошадь можно выпустить обратно на пастбище. Основная причина применения 50 % дозы ивермектина заключается в том, что если делать пробу на уменьшение FWEC при полной дозе препарата, ранние стадии устойчивости к нему у многих восприимчивых видов циатостом могут пройти незамеченными, поскольку доза имеющегося в продаже препарата рассчитана на основании его способности уничтожать наименее восприимчивые виды. Если проба на уменьшение FWEC берется только у некоторых животных конкретной конефермы, тогда жеребята и лошади моложе 2 лет могут предоставить наиболее полезные данные.
Для оценки эффективности препарата полезно проследить за временем повторного появления яиц (ERT) после проведения противогельминтного лечения. Время повторного появления яиц определяется как время, прошедшее до тех пор, пока F WEC не составит более 100 яиц на грамм > 10 -20 % от FWEC до лечения, или время, которое заняло возобновление выделения яиц после противогельминтного лечения. При лечении устойчивого циатостомоза ветеринар должен обнаружить возобновление выделения яиц в любое время. После лечения взрослых лошадей фенбендазолом откладывание яиц прекращается на 6 недель, после пирантела памоата на 4 недели, после ивермектина на 8 недель, и после моксидектина на 12 недель. Таковы рекомендованные интервалы между проведением лечения лошадей. Укорочение ERT служит первым признаком того, что у циатостомной популяции развивается устойчивость к лечению или что структура данной популяции меняется и поддерживает те виды паразитов, которые могут завершить свой жизненный цикл в пределах интервала между лечением (данное состояние известно как «избегание гельминтов»). Лечение лошадей с ERT менее времени интервала между лечением проводится с осторожностью из-за увеличения давления отбора и развития устойчивости, с увеличением частоты лечения для борьбы с популяциями с коротким ERT.

ПРОТИВОГЕЛЬМИНТНЫЕ СРЕДСТВА

Широко распространена устойчивость гельминтов к бензимидазолам. Растет число циатостом, устойчивых к пи-рантелу памоату, и на некоторых конефермах в одной и той же популяции циатостом проявляется устойчивость и к бензимидазолам, и к тетрагидропиримидину, и макроциклические лактоны остаются единственной эффективной группой препаратов. Некоторые популяции циатостом, никогда прежде не подвергавшиеся воздействию
противогельминтных средств, проявляют толерантность к ивермектину.
В последние годы большое внимание уделяется эффективности противогельминтных средств против личинок, инкапсулированных в слизистой, главным образом из-за тяжести клинических заболеваний, вызываемых массовым появлением этих инкапсулированных популяций. Фенбендазол по 5 мг/кг и соли пирантела не эффективны против инкапсулированных стадий. Моксидектин обладает умеренной эффективностью (62-79 %) против поздних стадий личинок L3 и L4. Только два препарата, моксидектин (10 мг/кг перорально через каждые 24 часа в течение 5 дней) и фенбендазол (7,5 мг/кг перорально через каждые 24 часа в течение 5 дней в странах Европы), в настоящее время разрешены к применению благодаря своим ларвацидным свойствам. Ларвацидные дозы фен-бендазола не эффективны против взрослых устойчивых циатостом, но устойчивость к бензимидазолам уже широко распространена, и поэтому применение бензимидазолов в ларвацидных дозах едва ли вызовет дальнейшую устойчивость.
Существует опасение, что увеличение селективного давления и развивающуюся устойчивость (к препаратам), путем увеличения воздействия макроциклических лактонов, таких как моксидектин (обладающий умеренной активностью против инкапсулированных стадий), на появляющихся личинках приводит к развитию устойчивости к моксидектину и ивермектину. Дальнейшее беспокойство вызывает большая устойчивость в организме «хозяина» к моксидектину, чем к ивермектину, поэтому уровень моксидектина со временем снижается медленнее вплоть до сублетальных уровней препарата. Однако компьютерное моделирование говорит о том, что большая мощность препарата компенсирует любой возможный выбор путем Воздействия сублетальных уровней препарата. Кроме того, моксидектин сохраняет некоторую активность против вновь поступающих инвазионных личинок в течение 2-3 недель, и поскольку ERT составляет, по крайней мере, 12 недель, требуется меньшее лечение, что снижает давление отбора. Ларвацидное лечение проводится у вновь поступивших на ферму лошадей и в те периоды, когда ожидается наибольшее количество личинок, и пастбища служат слабым местом передачи, поэтому личинки, которым удалось пережить лечение, едва ли сохранятся на пастбище и будут способны заражать других лошадей.
Сложность представляет проблема недостаточной дозировки. Опасность недостаточной дозировки в отношении развития устойчивости к препаратам зависит от частоты устойчивых аллелей, уже имеющихся в данной популяции. Если частота устойчивых аллелей низкая, то заниженная дозировка позволяет выживать более чувствительным циатостомам, и в результате устойчивость к препарату возникает с опозданием. На практике, часто происходит обратное, если большое число популяции циатостом несут в себе устойчивые аллели. Эффективность ежедневного применения пирантела тартрата в связи с устойчивостью к пирантелу памоату не исследовалась, и существует предположение, что ежедневное применение пирантела тартрата ведет к устойчивости к пирантелу памоату. Если пирантел тартрат используется как часть борьбы с циатостомами на отдельной конеферме, тогда нужно следить за эффективностью по регулярным пробам FWEC у всех лошадей, проходивших лечение.
Частота лечения считается главным фактором, способствующим развитию устойчивости, поэтому частоту лечения сводят к минимуму. Некоторым преобладающим видам циатостом присуща толерантность к препаратам, обычно применяемым для борьбы с ними. Например, моксидектин обладает превосходной эффективностью против 19 видов циатостом, но менее эффективен против двух видов. Пирантел памоат обладает низкой эффективностью против некоторых видов даже в больших дозах. Поэтому применение низких доз оправдано в популяциях, не подверженных заражению. Отдельные виды циатостом также обладают широким диапазоном генетических различий, и поэтому отдельные особи вида всегда в большей степени способны уцелеть после проводимого лечения, чем другие. Применение противогельминтного препарата вынуждает данную особь или вид стремиться уцелеть в результате лечения. Взаимодействие между толерантностью к одному препарату и устойчивостью к другому, вероятно, становится более проблематичным. Устойчивость к бензимидазолам была подтверждена, по крайней мере, у 13 видов циатостом, в том числе у большинства наиболее распространенных видов. Три этих вида продемонстрировали устойчивость к соли пирантела, а два вида восприимчивы к моксидектину всего на 90 99 %. При изучении развития устойчивости к препаратам у овец компьютерное моделирование показало, что эффективность новых препаратов менее 90 % или выше 99,9 % приводила к замедлению развития устойчивости, а эффективность, равная 90-99,9 %, ускоряла развитие устойчивости. Поэтому риск устойчивости ко многим препаратам в сочетании с толерантностью к препарату приводит к тому, что какие-то виды циатостом окажутся невосприимчивыми к любым противогельминтным средствам, и поэтому эти виды включают большее количество популяции, чем те, которые обладают восприимчивостью.

ЛЕЧЕНИЕ

При устойчивом циатостомозе лечения не существует. По оценке пробы на уменьшение FWEC, повторная чувствительность наблюдается после регулярного использования противогельминтных препаратов, но пропорция устойчивых аллелей в популяции остается высокой, и после продолжения применения препарата устойчивость снова возвращается. Устойчивый циатостомоз лечат путем уменьшения частоты лечения, отбора лошадей, требующих лечения, тщательно выбирают методы лечения и проводят контроль за пастбищами. Такие меры предупреждают возникновение клинического заболевания, позволяя животным вырабатывать иммунитет к инфекции.
Выбор препаратов требует, чтобы пробы на уменьшение FWEC и контроль за ERT показывали достаточную эффективность препаратов в данной популяции. В настоящее время единственными препаратами с испытанной эффективностью являются макроциклические лактоны; однако применение других противогельминтных препаратов на конефермах нельзя прекращать до тех пор, пока не будут известны результаты пробы на уменьшение FWEC. Многие владельцы лошадей, кроме проведения мер по устранению взрослых стронгилюсов, во время каждого пастбищного сезона продолжают применять несколько видов противогельминтных препаратов для борьбы с ленточными червями (A. perfoliata), личинками овода (Gastrophilus spp.) и инкапсулированным малым стронгилюсом. Это эффективно способствует быстрому проведению программы по борьбе с гельминтами, которая, как было доказано компьютерным моделированием, ускоряет развитие устойчивости к препаратам. По возможности переключение на другие препараты должно проводиться осенью, так как это время года является оптимальным для уничтожения ленточных червей и личинок овода, и каждая лошадь должна ежегодно проходить курс лечения пирантелом и ивермектином. Кроме того, владельцы должны научиться удалять яйца овода с ног лошадей во время чистки. При наличии устойчивости к пирантелу памоату для борьбы с червями применяют комбинированное лечение пирантелом памоатом вместе с каким-то эффективным препаратом против циатостом, когда FWEC говорит о необходимости такого лечения.
После выбора эффективного препарата у каждой лошади фермы через каждые 4 недели проводят FWEC. При достижении уровня FWEC выше 200 яиц на грамм, взрослых лошадей лечат эффективными препаратами. Лошадей моложе 2 лет лечат при величинах FWEC выше 100 яиц на грамм. Молодым лошадям дают нижние пороговые дозы, поскольку у них слабый иммунитет и, следовательно, большее количество инкапсулированных инвазионных личинок.
В первый год выполнения программы ежемесячно производятся FWEC для выявления лошадей, вызывающих наибольшее заражение пастбищ, и сезонных пиков FWEC. При большинстве паразитов/взаимодействий с «хозяином» около 20 % «хозяев» способствуют выделению 80 % паразитов в окружающую среду, и некоторые исследования показали, что это также справедливо для передачи у лошадей циатостомоза. При обнаружении этих лошадей и соответствующем их лечении опасность передачи большого количества паразитов другим лошадям, особенно молодым, снижается.
В некоторых конефермах число паразитов больше. Например, FWEC выше на конных заводах, среди лошадей, используемых главным образом для сельскохозяйственных работ, и лошадей моложе трех лет. Однако взаимосвязь между размером популяции и средним FWEC популяции отсутствует. В больших группах взрослых лошадей, в которых определение FEWC у каждого животного непрактично, берутся пробы у 10 или 10 % животных в группе, с интервалом после используемого препарата. Лечение всего поголовья проводят в том случае, если средний FWEC более 200 яиц на грамм. В группах жеребят и молодых лошадей примерно раз в два месяца проводится лечение от параскаридоза. Затем FWEC проводят каждые 4 недели; лошадей снова лечат при FWEC выше 100 яиц на грамм, но не чаще, чем интервал между применением препарата. Если у жеребенка до яиц стронгилюса были обнаружены яйца Parascaris equorum или Strongyloides westeri, то проводят соответствующее лечение. После проведения 12-месячного периода наблюдения и выявления взрослых лошадей с наиболее высокими FWEC, а также определения времени года с максимальными FWEC, пробы FWEC начинают брать с 8-недельными интервалами или в то время года, когда ожидаются максимальные FWEC.
У молодых лошадей успешная борьба с червями проводится даже при наличии устойчивого циатостомоза при надлежащем контроле за пастбищами. Сбор кала с пастбища два раза в неделю предупреждает развитие личинок на пастбище и обеспечивает эффективную борьбу с паразитами. В группах взрослых лошадей одно лишь это мероприятие в сочетании с контролем за FWEC избавляет от необходимости лечения циатостомной инфекции. Однако все лошади в данной системе должны получать соответствующее противогельминтное лечение один или два раза в год для борьбы с заражением большими стронгилюсами и ленточными червями.
Дальнейшие методы снижения давления отбора при наличии устойчивости к препаратам и для сохранения эффективности имеющихся препаратов включают следующее:
1. Лечение противогельминтными препаратами лишь в такое время года, когда ожидается повышенное количество свободно живущих на пастбище личинок. Учет климатологических данных помогает выбрать оптимальное время лечения противогельминтными препаратами.
2. Временное ограничение приема пищи за несколько часов до лечения позволяет увеличить эффективность препаратов, замедляя время их прохождения по кишечнику.
3. Лечение вновь прибывших лошадей и карантинирование их в течение 72 часов увеличивает биологическую безопасность. Желательно, чтобы FWEC не показывал наличия яиц перед допуском на пастбище.
4. Нужно проводить высушивание личинок в навозной куче, обрабатывая пастбища бороной. Это эффективный способ уменьшения количества инвазионных личинок на пастбищах при низкой влажности а количестве осадков, а также при высокой температуре. Однако при несоблюдении данных условий обработка пастбищ бороной способствует распространению личинок в участки без пастбищ.