Нестероидные противовоспалительные средства

13.12.2014

Нестероидные противовоспалительные средства (HПBC) наиболее часто используются для лечения симптомокомплекса боли и воспаления у лошадей. НПВС подавляют фермент циклооксигеназу (СОХ), которая превращает арахидоновую кислоту в простагландины, тромбоксаны и простациклин. Блокировка данных эйкозаноидов обладает обезболивающим, жаропонижающим, антитромботическим, антиэндотоксическим и противовоспалительным действиями. Недавно были выявлены две разные формы СОХ. Структурно выраженную форму (нормальную при гомеостазе) принято называть СОХ-1, а индуцированную форму (возникающую в ответ на поражения) принято называть СОХ-2. COX-I содержится в тромбоцитах, почках и желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), а СОХ-2 - в фибробластах, хондроцитах, макрофагах, мезангиальных и эндотелиальных клетках. СОХ-2 образуется под воздействием различных цитокинов, митогенов и эндотоксинов и регулируется на участках воспаления.
К сожалению, данная классификация сейчас считается слишком упрощенной для объяснения роли различных форм циклооксигеназы. В настоящее время принято считать, что СОХ-2 вырабатывается в структурном виде в головном мозге, костях, легких, почках, вилочковой железе, предстательной железе, спинном мозге, яичниках, матке, плаценте, хрящах, синовиальной жидкости и эндотелии и может образовываться гормонами, цитокинами, оксидом азота и продуктами липоксигеназы. СОХ-2 участвует в клеточных процессах, включая экспрессию генов, дифференцировку, митогенез, апоптоз, образование костей, заживление ран и неоплазии.
По-видимому, простагландины, вырабатываемые в ЖКТ, почках и поддерживающие целостность слизистых оболочек в верхнем отделе ЖКТ и перфузию в почках, являются производными СОХ-1. Подавление действия COX-1 НПВС является критическим для развития токсичности. Исследователи предположили, что COX-2-ceлективные НПВС будут подавлять синтез простагландинов на участках воспалеиия, но в то же время поддерживают синтез структурных простагландинов в ЖКТ и почках. Современные НПВС различаются своей эффективностью в качестве ингибиторов СОХ-1, но на самом деле все они намного сильнее подавляют СОХ-2.
Фармацевтические компании состязаются в разработке COX-2-селективных НПВС, но данные препараты не являются самым лучшим выбором. Если СОХ-2 в первую очередь отвечает за простагландины, вызывающие боль, воспаление и жар, то COX-2-селективные препараты должны быть более эффективны. Однако имеющиеся НПВС уже эффективно подавляют СОХ-2. Кроме того, в настоящее время доказано, что простагландины, являющиеся производными СОХ-1, усиливают боль, воспаление и жар, поэтому COX-2-селективные НПВС оказываются менее эффективными. Недавно опубликованные исследования показывают, что некоторые COX-2-ceлективные препараты эффективны при лечении лишь в дозах, достаточно высоких для того, чтобы подавить СОХ-1. Кроме того, СОХ-2 вырабатывает полезные простагландины; высоко избирательные СОХ-2 ингибиторы, таким образом, могут вызывать побочные реакции, не наблюдаемые при приеме НПВС. И наконец, поскольку образование язв в ЖКТ чаще всего связано со значительным воспалением слизистой, вероятно, при данных обстоятельствах выделяется СОХ-2, и вырабатываемые простагландины отвечают за улучшение процесса заживления. Известно, что НПВС замедляют заживление язв и обостряют воспалительные заболевания кишечника.
НПВС являются главным образом противовоспалительными препаратами благодаря их подавлению выработки простагландинов. Таким образом, НПВС не устраняют воспаление, а предотвращают его дальнейшее возникновение. Хотя использование НПВС способствует быстрому уменьшению выработки простагландинов, необходимо устранить все ранее имеющиеся простагландины, прежде чем воспаление пойдет на убыль. Максимальная концентрация фенилбутазола, кетопрофена и карпрофена накапливается в участке воспаления и сохраняется в воспалительном экссудате в течение более длительного времени, чем в плазме. Это явление объясняет замедленное начало и продолжительное противовоспалительное действие препаратов, которое не связано с фармакокинетикой плазмы.
Подавление СОХ не объясняет все противовоспалительное действие НПВС. НПВС более липофильны при низком pH в воспаленных тканях. До некоторой степени противовоспалительное действие препаратов, по-видимому, связано со способностью НПВС внедряться в двойной липидный слой клеток, прерывая обычные сигналы и взаимосвязи между белками в клеточных мембранах. В клеточных мембранах нейтрофилов НПВС подавляют их агрегацию, уменьшают выделение ферментов и образование пероксида, а также подавляют липоксигеназу.
НПВС действуют как анальгетики, подавляя СОХ и предотвращая выработку простагландинов, которые сенсибилизируют афферентные болевые рецепторы на периферических участках воспаления. Однако существует все больше подтверждений, что некоторые НПВС обладают центральным механизмом действия и действуют совместно с опиоидами. Таким образом, для устранения боли и воспаления у лошадей применение НПВС более эффективно для обезболивания, когда воспаление является частью болевого процесса и когда их дают перед началом воспалительного процесса или поражения. Начало и продолжительность анальгезии с помощью НПВС почти не связаны с их противовоспалительными свойствами. Их обезболивающее действие начинается быстрее и длится меньше, чем противовоспалительное действие, поэтому режимы дозировки для эффективного обезболивания обязательно будут отличаться от режимов дозировки для противовоспалительного действия.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ

Побочные эффекты НПВС вызваны подавлением СОХ в тканях, в которых простагландины играют полезную и защитную роль. Может появиться тенденция к кровотечениям из-за того, что агрегация тромбоцитов в значительной степени подавляется НПВС, которые также препятствуют выработке тромбоксана при посредстве COX-1. Восстановление функции тромбоцитов зависит от фармакокинетических свойств НПВС и механизма подавления СОХ. Например, аспирин постоянно видоизменяет СОХ, вследствие чего функция тромбоцитов восстанавливается только благодаря выработке новых тромбоцитов. В ЖКТ простагландины являются природными ингибиторами выделения желудочного сока и способствуют циркуляции крови в слизистой. Подавление НПВС биосинтеза простагландинов приводит к повышению кислотности, а также к уменьшению циркуляции крови в слизистой и выделению слизи, что ведет к образованию язв. Обычно НПВС представляют большую токсичность для новорожденных жеребят из-за недоразвитости у них функции почек и печени. В случае необходимости НПВС должны вводиться новорожденным жеребятам в наименьших возможных дозах и с продолжительными интервалами между приемами препарата. Следует также проявлять осторожность при введении НПВС животным, страдающим обезвоживанием организма. Поскольку НПВС распределяются в организме преимущественно во внеклеточной жидкости, у животных с обезвоживанием организма их концентрация в плазме выше обычной, что с большей вероятностью может вызвать токсичность. НПВС не применяются в сочетании с глюкокортикоидами, поскольку последние усиливают токсичность НПВС в ЖКТ.
Серьезные опасения вызывает почечная токсичность НПВС, в особенности в операционный период. Обычно НПВС почти не оказывают действия на функцию почек здоровых животных. Однако они уменьшают циркуляцию крови и уровень клубочковой фильтрации в почках у животных с застойной сердечной недостаточностью, гипотензией и гиповолемией (в особенности во время анестезии и хирургической операции) и с хроническими почечными заболеваниями. При данных обстоятельствах развивается острая почечная недостаточность, т. к. НПВС блокируют способность почечных простагландинов смягчать сосудосуживающее действие норэпинефрина и ангиотензина II на артерии клубочков. В настоящее время считается, что COX-1 отвечает за выработку простагландинов в почках; COX-2-избирательные препараты предупреждают эту проблему. Наиболее тяжелое проявление токсичности НПВС - медуллярный некроз почки, чаще возникает при приеме фенилбутазона и зависит от его дозы. Медуллярный некроз почки, хотя и связан с нарушением почечной циркуляции крови, его причиной также могут быть другие механизмы, например непосредственная нефротоксичность данного препарата или его метаболитов.

СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Аспирин

Аспирин выпускается только в пероральной форме. Являясь слабой кислотой, он лучше всего абсорбируется в кислой среде верхней части ЖКТ. Во время абсорбции аспирин частично гидролизируется в салициловую кислоту и распределяется в организме. Аспирин обладает умеренной степенью связывания, примерно 60 %, которая зависит от вида животных и концентрации препарата и альбумина. Усвоение аспирина происходит в печени, и исходное соединение и его метаболиты выделяются с мочой благодаря клубочковой фильтрации и активной тубулярной секреции. Может возникать значительная тубулярная реабсорбция, но она в большой степени зависит от pH.
Аспирин является наиболее эффективным НПВС при тромбоцитарной терапии и помогает при лечении ламинита у лошадей, диссеминированного внутрисосудис-того свертывания и паразитарного артериита у лошадей. Аспирин вызывает необратимое ацетилирование СОХ у тромбоцитов. Такое ацетилирование подавляет образование тромбоксана А2, который отвечает за сужение сосудов и агрегацию тромбоцитов. Точная доза препарата для предупреждения агрегации тромбоцитов для лошадей не установлена; предлагается давать им по 30 мг/кг через каждые 12 часов.

Карпрофен

Карпрофен (Зенекарп) является производным иропио-новой кислоты и изготавливается в виде рацемической смеси. В настоящее время применяется для лошадей в странах Европы, но пока не получил одобрения в странах Северной Америки. При рекомендованной дозе 0,7 мг/кг карпрофен имеет более длительный период полувыведения (более 15 часов), чем большинство остальных НПВС. Аналогично другим НПВС, карпрофен аккумулируется в воспалительном экссудате, но дает очень слабое уменьшение концентрации эйкозаноидов по сравнению с флуниксином меглумином и фенилбутазоном. Несмотря на данное ограничение, карпрофен оказывает значительное обезболивающее действие, которое, по-видимому, является результатом его воздействия на центральную нервную систему.

Флуниксин меглумин

Флуниксин меглумин (Банамип и непатентованные препараты) является очень мощным ингибитором СОХ, который одобрен для применения у лошадей и выпускается в виде инъекций и пероральной пасты, а также в виде гранул. При оральном введении флуниксин быстро абсорбируется, его биологическая доступность составляет 86 %, а максимальное содержание в сыворотке крови достигается через 30 минут. Хотя данный препарат хорошо связывается с протеинами, он легко проникает в ткани, с относительно большим количеством распределения 0,2 л/кг. Противовоспалительное действие наступает в течение 2 часов, максимальная реакция возникает между 12 и 16 часами, а продолжительность действия составляет 36 часов. Обезболивающее действие начинается быстрее и обладает меньшей продолжительностью, чем противовоспалительное действие. Лишь 14 % этого количества препарата выделяется с мочой, но больше о метаболизме флуниксина пока ничего не известно.
Флуниксин применяется у лошадей для лечения различных воспалительных заболеваний и болезненных состояний, в том числе колик, колита, ламинита, заболеваний глаз, эндотоксинового шока, в общей хирургии, при заболеваниях дыхательных путей и рабдомиолизисе (миоглобинурии). Флуниксин более эффективен для предупреждения клинических признаков эндотоксемии, чем фенилбутазон, дипирон и ибупрофен и предупреждает выкидыш у кобыл с эндотоксемией. Обычная доза составляет 1,1 мг/кг через каждые 12 часов. Лечение небольшими дозами по 0,25 мг/кг через каждые 8 часов оказывает антиэндотоксическое действие, не устраняя при этом клинических признаков колик. Высокие дозы флу-никсина снимают болевые симптомы в случаях хирургических колик, что может повлиять на своевременное принятие решения о необходимости операции.
Флуниксин является достаточно безопасным препаратом, но высокие дозы и большая продолжительность лечения могут вызывать анорексию, упадок сил и язвы ЖКТ. Внутримышечные инъекции флуниксина раздражают мышечную ткань, и были отмечены случаи клостридиального миозита у лошадей, поэтому подобных инъекций следует по возможности избегать. Без своевременного и упорного лечения клостридиальный миозит может иметь смертельный исход.

Кетопрофен

Кетопрофен является производным продуктом пропионовой кислоты, одобренным для применения у лошадей в виде рацемического раствора для внутривенных (в/в) и внутримышечных (в/м) инъекций (Кетофен, Анафен). Оральная и ректальная биологическая доступность слишком мала и не дает клинической пользы. Кетопрофен в большом количестве связывается с протеином (92,8 %). Объемом распределения для обоих энантиомеров умеренный (0,48 л/кг), а период полувыведения из плазмы короткий и составляет 1-1,5 часа. Кетопрофен метаболизируется в печени посредством реакции конъюгации. Обычная доза составляет 2 мг/кг через каждые 24 часа. Максимальное противовоспалительное действие кетопрофена наблюдается через 12 часов после приема и продолжается 24 часа. Результаты некоторых исследований показывают, что кетопрофен по крайней мере иногда бывает более эффективным, чем флуниксин и фенилбутазон для снятия боли и воспалений у лошадей.
Кетопрофен также более безопасен для лошадей, чем флуниксин или фенилбутазон, но слишком высокие дозы могут вызывать упадок сил, желтуху, нефрит, гепатит и геморрагический некроз надпочечников.

Меклофенамовая кислота (Meclofenamic Acid)

Меклофенамовая кислота (Арквел) представляет собой гранулы для перорального приема; используется у лошадей для лечения скелетно-мышечных заболеваний. Клиническое действие начинается через 36-96 часов после приема, и значительная эффективность наблюдается в течение длительного времени. Дозировка составляет 2,2 мг/кг при оральном приеме через каждые 24 часа. Кормление между приемами препарата замедляет абсорбцию меклофенамовой кислоты. Повторное ежедневное введение препарата не приводит к его накоплению, что позволяет использовать его при хронических воспалительных заболеваниях.
У многих лошадей не бывает побочных эффектов при приеме препарата два раза в неделю. В ходе клинических исследований было установлено улучшение признаков хромоты у 2/3 лошадей, но сложно предсказать, какие лошади проявят восприимчивость к препарату. При обычных дозах может наблюдаться некоторое уменьшение концентрации протеина в плазме. Дозы, в 6-8 раз превышающие указанные на этикетке, приводят к токсичности, которая сопровождается потерей в весе, отеками, изъязвлениями в ротовой полости, а также упадком сил и анорексией. Длительное введение в рекомендуемых дозах не оказывало токсичного действия на племенных жеребцов и жеребых кобыл.

Фенилбутазон

Фенилбутазон применяется во многих непатентованных в/в и пероральных формулах и является наиболее широко распространенным НПВС, используемым для лечения лошадей. При пероральном приеме фенилбутазон хорошо всасывается, но время наступления его максимальной концентрации замедляется в результате кормления. Препарат связывается с протеином плазмы более чем на 99 %, распределяется по всему организму, и его максимальная концентрация наблюдается в печени, сердце, почках, легких и плазме крови. Фенилбутазон и его метаболит проходят в плаценту и выделяются в молоке. В печени происходит расщепление фенилбутазона на оксифенбутазон, активный метаболит, который удаляется из организма медленнее, чем фенилбутазон. В почках выделяется менее 2 % фенилбутазона в неизмененном виде.
Способность печени метаболизировать фенилбутазон уменьшается при относительно низких дозах препарата, что приводит к зависимости кинетики от дозы. Период полувыведения препарата из плазмы при повышении дозы увеличивается с 3 до 8 часов; таким образом, высокие или частые дозировки фенилбутазона приводят к пропорционально возрастающей концентрации препарата в плазме, что легко может привести к отравлению организма токсинами. У жеребят более длительный период полувыведения препарата из организма по сравнению со взрослыми лошадьми, что происходит скорее всего из-за их незрелого печеночного метаболизма. Терапевтическая эффективность препарата длится более 24 часов из-за необратимого соединения фенилбутазона с СОХ и ее медленного выведения из воспаленных тканей при периоде полувыведения, равном 24 часам, а также из-за длительного периода полувыведения оксифенбутазона из плазмы. Оксифенбутазон, например, был обнаружен в почках лошадей через 48 часов после приема одной дозы. И фенилбутазон, и оксифенбутазон стимулируют метаболизм в печени и могут влиять на выведение из организма других препаратов.
Фенилбутазон широко используется у лошадей при лечении разнообразных скелетно-мышечных нарушений. Стоимость данного препарата невысока, и в продаже имеются многие непатентованные формы. Начальная доза препарата составляет 4,4 мг/кг через каждые 12 часов в первый день лечения, а затем при последующем лечении дозу следует уменьшить и увеличить интервал между приемами. Дозировка препарата не должна превышать 4 г на лошадь в день. Из-за накопления препарата в течение длительного периода полувыведения оксифенилбутазона постоянное лечение должно проводиться через день.
Фенилбутазон обладает узким пределом безопасности, особенно у жеребят, пони и лошадей с обезвоживанием. Отравление фенилбутазоном чаще всего проявляется ЖК симптомами, в том числе ротовыми, слепокишечными, желудочными, пищеводными и правыми дорсальными толстокишечными изъязвлениями, сопровождающимися анемией, лейкопенией, гипопротеинемией и энтеропатией с потерей белка. Медуллярный некроз почки (некротический папиллит) возникает вследствие подавления простагландинов, поддерживающих почечный кровоток и непосредственно за счет токсичности фенилбутазона и метаболитов. Фенилбутазон также может взаимодействовать с другими препаратами, связывающимися с белками плазмы, например варфарином (каумади-ном). Внесосудистое введение приводит к тяжелому некрозу тканей. Фенилбутазон значительно подавляет концентрацию общего и свободного Т4 гормона у лошадей в течение 10 дней.

Ведапрофен

Ведапрофен (квадрисол 100) в структурном отношении напоминает кетопрофен и карпрофен и также приготавливается в виде рацемической смеси. Ведапрофен продается в виде геля для перорального приема с ударной дозой 2 мг/кг, а затем по 1 мг/кг через каждые 12 часов. Оральная биологическая доступность составляет приблизительно 100 %, и препарат связывается до 99 % с белками. У лошади с острым неиммунным воспалением ведапрофен значительно уменьшил воспалительный отек и частично подавил миграцию лейкоцитов в экссудат. Подавление миграции лейкоцитов при применении других НПВС у этой лошади не наблюдалось. При лечении хромоты и повреждений мягких тканей в ходе клинических испытаний ведапрофен был более эффективен, чем фенилбутазон.