Фармакология и терапия новорожденных жеребят

13.12.2014

Распределение лекарственных препаратов в организме новорожденных жеребят и взрослых лошадей отличается некоторыми характерными особенностями. Эти различия главным образом зависят от возраста. С возрастом лошади в большей степени подвержены заболеваниям и физиологическим изменениям, которые в значительной степени меняют характер абсорбции лекарств, их распределение, метаболизм, и выведение из организма, и вызываемые ими побочные эффекты. Предрасположенность новорожденного жеребенка к септицемии и осложнениям после нее, включая секвестровые инфекции (с образованием участков некротических тканей - прим. перев.), таким как артрит и менингит, также представляет сложность для фармакологического лечения. Здесь рассматриваются физиологические особенности новорожденных жеребят, которые оказывают влияние на фармакокинетику и фармакодинамику препаратов в данной возрастной группе. В данной главе также рассмотрены основные лекарственные препараты, в особенности противомикробные средства, которые применяются для лечения новорожденных жеребят. В табл. 1.1-1 приведена дозировка конкретных лекарственных препаратов.

Фармакология и терапия новорожденных жеребят

Хотя слово новорожденный употребляется в данной главе в отношении жеребят моложе двухнедельного возраста, фармакологические различия существуют между однодневными и семидневными жеребятами. В течение первых нескольких дней жизни происходит быстрая физиологическая и метаболическая адаптация; жеребята взрослеют за первую неделю жизни. К концу первого месяца жизни метаболические и экскреторные способности жеребят аналогичны способностям взрослых лошадей; но поскольку относительные запасы телесной жидкости и жира в организме все еще различны в этом возрасте, вследствие этого и распределение препаратов будет другим. У некоторых жеребят также различается фармакокинетическое распределение препаратов, и поэтому в данном случае нельзя проводить обобщение, но необходимо учитывать уровень зрелости отдельных жеребят и присущую им физиологию и специфические причины развития заболеваний.
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ НОВОРОЖДЕННЫХ ЖЕРЕБЯТ

Динамические схемы приема лекарственных препаратов

Из-за быстро меняющегося веса тела новорожденного жеребенка приходится часто регулировать дозировку, даже на протяжении одного и того же стационарного наблюдения.
Изменения абсорбции

Продолжительность абсорбции препаратов у новорожденных жеребят увеличивается в течение первой недели жизни по сравнению с жеребятами старшего возраста и взрослыми лошадьми. Такое увеличение способности к всасыванию ведет к повышению риска токсичности препаратов, принимаемых перорально. Кроме того, лекарственные средства, попадающие в молоко кобылы, всасываются кишечником новорожденных жеребят. В частности такие неполярные соединения, как хлорамфеникол и эритромицин, хорошо растворимы в молоке, и жеребята могут всасывать значительное количество этих препаратов, содержащихся в грудном молоке. Другим фактором, влияющим на желудочно-кишечную абсорбцию в послеродовой период, является отсутствие постоянной микрофлоры в кишечнике, что уменьшает бактериальный метаболизм препаратов. Изменения концентрации желудочного и дуоденального pH (высокого при рождении), пищеварительных способностей желудочно-кишечного тракта, желчной и экзокринной панкреатической функции и перистальтики кишечника, связанные с его незрелостью, также оказывают влияние на энтеральную абсорбцию препаратов у новорожденных жеребят. Биологическая ценность препаратов при внутримышечном (в/м) введении также бывает различной у жеребят, причем различия обусловлены содержанием в тканях воды и жиров, а также циркуляцией крови.
Изменение объема распределения лекарства

У новорожденных жеребят повышено содержание телесной жидкости (которое составляет 75 % от массы тела по сравнению с 60-70 % у взрослых лошадей) и количество внеклеточной жидкости (40-50% от массы тела по сравнению с 22 % у взрослых). Эта разница означает, что при эквивалентной дозе поляризованного или ионизированного препарата (например, β-лактам антибиотики, аминогликозиды, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) их концентрация в сыворотке крови меньше у новорожденных из-за большего объема распределения.
Из-за меньшего содержания телесного жира уменьшается объем распределения растворимых в липидах (неполяризованных) препаратов, что ведет к относительному увеличению концентрации этих препаратов в плазме. Клиническая значимость этого эффекта минимальна из-за относительно низкого содержания жировой ткани у лошадей по сравнению с другими видами животных. Содержание альбумина и протеина в плазме также меньше у новорожденных жеребят. В результате пропорционально увеличивается содержание несвязанного препарата в плазме, что ведет к увеличению его количества в активной форме. Хотя концентрация свободного препарата может возрастать, общее содержание связанного с протеинами препарата в плазме будет уменьшаться. Это явление способствует увеличению количества распределения препаратов, переносимых альбумином, таких как НПВС и эритромицин. Меньшее содержание глобулина в плазме у жеребят аналогичным образом влияет на распределение основных препаратов. Кроме того, проницаемость гематоэнцефалического барьера относительно выше у жеребят, в особенности в течение нескольких первых дней жизни, благодаря чему улучшается проникновение препарата в центральную нервную систему (ЦНС).
Изменение метаболизма

Это свойство относится главным образом к растворимым в жирах и неполяризованным препаратам, которые подвергаются интенсивному метаболизму в печени и распадаются на более поляризованные составные части, после чего выделяются через почки или печень. Метаболизму также в меньшей степени способствуют слизистая желудочно-кишечного тракта, почки, эндотелий, кожа и легкие. Примерами соединений, которые подвергаются интенсивному метаболизму в печени, являются хлорамфеникол, метилксантин, триметоприм, сульфонамиды, эритромицин, рифампин, метронидазол и барбитураты. Несмотря на отсутствие специального исследования среди жеребят, у новорожденных наблюдается пониженная активность реакций в I фазе печени (гидролиз, окисление и редукция) и II фазе (ацетилирование, конъюгация глю-куронидов и сульфатов). У жеребят имеется непосредственное свидетельство этому, так как период полувыведения многих лекарств из организма быстро уменьшается в течение первой недели жизни.
Изменение выделения

Благодаря клубочковой фильтрации и тубулярной секреции почки являются главным путем удаления из организма поляризованных и ионизированных препаратов, таких как β-лактам и аминогликозидные антибиотики. Метаболиты неполяризованных препаратов, образующиеся в печени, также удаляются через почечные механизмы. Выделение через желчные пути имеет вторичное значение. Функция почек становится относительно зрелой у 2-4-дневных жеребят, о чем свидетельствуют исследование уровня клубочковой фильтрации и движение плазмы в почках. Поэтому почечное выделение метаболитов незначительно отличается у новорожденных жеребят. В течение первых нескольких дней жизни они очень незначительно взрослеют, о чем свидетельствует увеличение клиренса аминогликозидов у жеребят с 1-го по 10-й день. Из-за низкого pH в мочевом тракте у жеребят уменьшается реабсорбция слабых оснований, в то время как реабсорбция кислот увеличивается.
ЛЕЧЕБНЫЕ СРЕДСТВА

При выборе схемы лечения новорожденных жеребят необходимо учитывать распределение, метаболизм и удаление лекарств из их организма, в особенности если устанавливать дозировку, исходя из доз, рассчитанных на взрослых лошадей. Лечащий ветеринар определяет лечебную дозу многих препаратов у новорожденных жеребят за счет увеличения интервалов между приемами препарата или сокращения размера дозы. Лекарства, требующие интенсивного метаболизма в печени, применяют у новорожденных жеребят с осторожностью, в особенности в первый и второй дни жизни. Возраст еще сильнее влияет на процессы фармакокинетики у преждевременно родившихся и больных жеребят, в результате у которых меняется целостность желудочно-кишечного тракта, содержание протеинов в плазме, водный баланс и функции печени и почек.
Противомикробные средства

Противомикробные средства занимают важнейшее место в клинической фармакологии при лечении новорожденных жеребят. Из-за ослабленной иммунной системы при рождении жеребята подвергаются большой опасности септических осложнений. Из-за разрушительных последствий септицемии большое значение имеет правильное и своевременное лечение антибиотиками. Противомикробные препараты даются жеребятам не только при явных признаках септицемии; необходимо раннее выявление жеребят, которые подвергаются опасности возникновения сепсиса и нуждаются в профилактическом лечении.
Хотя наличие сепсиса определяется по гемокультурам, равно как и антибиотики выбираются посредством количественной пробы на восприимчивость изолятов (минимальная доза антибиотика, угнетающая рост бактерий in vitro [MIC]), нельзя полагаться только на них. Восприимчивость гемокультур бывает различной и, по данным некоторых исследований, может составлять 50-60 %. Кроме того, получение окончательных результатов исследований культур часто занимает 1 день и более, а задержка в лечении может повлиять на его результат. При наличии подозрения на сепсис необходимо начинать лечение антибиотиками. Выбор лекарственных препаратов производится с учетом возможных этиологических возбудителей и их предполагаемой восприимчивости. Наиболее распространенные бактерии, вызывающие септицемию у жеребят, включают брюшные грамотрица-тельные микроорганизмы (в особенности Escherichia coli) и небрюшные изоляты (бактерии Actinobacillus/Pasteurella). Грамположительные микробы, такие как стрептококки, энтерококки и стафилококки, также могут вызывать инфекции как в сочетании с другими бактериями, так и отдельно от них. Было установлено, что септицемию у жеребят вызывают анаэробы. В свете указанных данных нужно применять бактерицидные антибиотики широкого спектра действия, направленные главным образом против кишечных микроорганизмов. Врачи регистрируют и устанавливают восприимчивость изолятов к антибиотикам у лошадей в конкретном месте. Однако чувствительность может меняться в широких пределах, в зависимости от различных географических районов, даже у аналогичных бактериальных изолятов.
Сочетание β-лактам антибиотиков, например пенициллина или ампициллина с аминогликозидами, например, гентамицином или амикацином, во многих случаях септицемии обеспечивает необходимую противомикробную защиту. Цефалоспорины первого поколения, например цефазолин, могут заменять пенициллин и ампициллин. Применяются и другие средства, например сочетания триметоприма и сульфонамидных препаратов, хлорамфеникола и тикарциллина с клавуланатом, но для новорожденных жеребят они менее эффективны против распространенных патогенных микроорганизмов. Эти препараты нужно использовать только после тестов на чувствительность к микробу-возбудителю. Эффективность цефтиофура может меняться, при этом, чем больше доза, тем больше изолятов проявляют восприимчивость к нему. Автор данной статьи начинает противомикробную терапию с комбинированного лечения аминогликозидами с β-лактам или с цефтиофуром до получения конкретных результатов в культурах и восприимчивости. Аминогликозиды потенциально являются нефротоксичными, хотя амикацин несколько менее токсичен, чем гентамицин. В свете этого факта у жеребят, получающих данные лекарственные препараты, необходимо контролировать содержание креатинина в сыворотке крови и учитывать данные анализа мочи. Клинические факторы риска для развития нефротоксичности включают недоношенность, родовую асфиксию, гиповолемию, пониженное давление, наличие в крови эндотоксинов и сопутствующее применение нефротоксичных препаратов. Препараты, оказывающие вредное воздействие на слух и вестибулярный аппарат, также могут вызывать осложнения, которые сложнее поддаются исследованию. Аминогликозиды действуют совместно с пенициллинами и цефалоспоринами, поскольку последние помогают лучше проникнуть в оболочку бактерии. Современные рекомендации по использованию аминогликозидов у лошадей состоят в применении высоких доз при одноразовом приеме в день. При такой схеме приема препаратов наблюдается более высокая максимальная концентрация данного препарата в плазме, что повышает его эффективность и бактерицидный потенциал по сравнению с прежней дозировкой по несколько раз в день. Соответственно нефротоксичность при таком режиме уменьшается, поскольку проходит больше времени, в течение которого почечные канальцы не подвергаются воздействию пороговых уровней. Контроль за лечебным действием препаратов осуществляется путем наблюдения за максимальным и минимальным уровнями концентрации их в плазме, что позволяет регулировать дозировку.
Помимо сочетания β-лактама/аминогликозидов, могут применяться цефалоспорины третьего поколения, например цефотаксим, цефтазидим и карбапенем с β-лактамом, а также цефалоспорины четвертого поколения. У жеребят с грамотрицательной микрофлорой, не поддающейся терапии аминогликозидами, необходимо применять цефалоспорины более нового поколения или имипенем, во избежание формирования резистентных штаммов бактерий. Другими показаниями для использования данных препаратов является почечная недостаточность, при которой нельзя использовать аминогликозиды, или менингит, при котором помогают цефалоспорины третьего поколения с их проникновением в цереброспинальную жидкость. Цефтиофур не обладает подобным свойством. Недавно проводилось исследование фармакокинетики цефепима у жеребят, цефалоспорина четвертого поколения. Лекарственные препараты четвертого поколения обладают повышенной эффективностью и расширенным спектром действия на грамположительные и грамотрицательные бактерии, включая Pseudomonas spp, Имипенем эффективен почти против всех клинически важных аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрица-тельных бактерий, за исключением энтерококков и некоторых изолятов, Staphylococcus spp. и Pseudomonas spp.
Внутримышечное введение антибиотиков часто наиболее практично в полевых условиях, и их можно вводить жеребятам, которых готовят для отправки в отделения интенсивной терапии, а также в качестве профилактического лечения. Внутримышечное введение препаратов подходит до тех пор, пока у жеребят наблюдается гемодинамическая стабильность; при использовании в/м способа введения необходима перфузия данного участка для абсорбции препарата. Цефтиофур, пенициллин и аминогликозиды подходят для внутримышечного введения.
Продолжительность лечения антибиотиками варьируется в зависимости от течения заболевания. При использовании препаратов в качестве профилактики у жеребят наибольшей группы риска рекомендуется курс лечения 3-5 дней. Для жеребят с подтвержденным или предполагаемым заражением крови лечение антибиотиками составляет по крайней мере 14 дней. При локализованных инфекциях, например абсцессах и остеомиелите, курс лечения может быть продолжен до 1-2 месяцев.
Другие противомикробные препараты

Сульфаниламиды усиленного действия (например, комбинация сульфонамидов с триметопримом [TMS или SMZ]) обладают умеренно широким спектром действия, и их можно принимать перорально. Несмотря на это, данные препараты нельзя рекомендовать в качестве первоочередного лечения у жеребят с документально подтвержденным или предполагаемым сепсисом из-за устойчивости к этим препаратам многих брюшных изолятов и стрептококков. Сульфонамиды легко проникают в цереброспинальную жидкость, благодаря чему помогают при лечении менингита после завершения курса противомикробной терапии. Энрофлоксацин (фторхинол) обладает чрезвычайной эффективностью против грамотрицательных аэробов и стафилококков, но его нельзя применять у новорожденных жеребят из-за его артро-токсичности и последующей эрозии хрящей.
Препараты тетрациклинового ряда являются антибиотиками широкого спектра действия, но не являются оптимальными при лечении сепсиса из-за их бактериостатичности и неэффективности против многих грамотрицательных микробов. Высокие дозы окситетрациклина использовались для лечения контрактур сухожилий и связок у молодых жеребят по 3 г на жеребенка весом 50 кг (разведенного и вводимого внутривенно [в/в]). Для уменьшения опасности почечной недостаточности у таких жеребят необходимо следить за состоянием гидратации, содержанием креатинина в сыворотке крови и анализом мочи. Метронидазол эффективно помогает при анаэробных бактериях и в особенности показан жеребятам с клостридиальным энтероколитом, вызванным Clostridium perfringens или Clostridium difficile. Побочные реакции включают анорексию, неврологические симптомы, а также у новорожденных жеребят из-за увеличения кишечной абсорбции нередко встречаются заболевания печени. Для предупреждения этих побочных реакций автор использует уменьшенную дозу 10 мг/кг 2 раза в день перорально.
Хлорамфеникол также является оральным препаратом широкого спектра действия; однако, он бактериостатичен. Этот препарат отличается высокой эффективностью, так же, как и TMS (триметоприм-сульфонамиды) и доксициклин. При необходимости можно давать оральные препараты в течение длительного времени в подост-рой и хронической стадиях заболевания, а также при повышенной чувствительности к микробам. Рифампин очень эффективен при многих стафилококковых инфекциях и хорошо проникает в ткани. Амфотерицин В и флуконазол применяются для лечения гематогенной грибковой инфекции и кандидоза у новорожденных жеребят.
Противовоспалительные препараты

Разумно использовать НПВС для лечения новорожденных жеребят. Необходимо соблюдать осторожность при лечении тяжело больных жеребят, например при поражениях, связанных с гипоксией и ишемией и недостаточной перфузией крови в кишечнике и почках, потому что у таких жеребят повышен риск возникновения побочных эффектов от НПВС. У жеребят с сепсисом часто наблюдается системная воспалительная реакция, связанная с наличием в крови эндотоксинов и других воспалительных агентов. Хотя обычные дозы НПВС для взрослых лошадей могут вызывать побочные реакции у новорожденных жеребят из группы риска, например уменьшение перфузии в желудочно-кишечной слизистой и почках; низкие дозы способствуют уменьшению выработки простагландинов и тромбоксана. Флуниксин меглумин и кетопрофен считаются менее нефротоксичными и в меньшей степени раздражают ЖКТ, чем фенилбутазон. Низкие дозы флуниксин меглумина оказывают некоторое противовоспалительное действие с меньшим риском осложнений.
Для обезболивания, например при ортопедических заболеваниях, требуются более высокие дозы НПВС. Учитывая более длительный период полувыведения этих препаратов из организма новорожденных жеребят по сравнению со взрослыми лошадьми, а также относительную гипопротеинемию у жеребят, врачи должны использовать наименьшую возможную дозу препаратов для достижения желаемых результатов. Интервал между приемами лекарственных препаратов также должен быть максимально увеличенным. Однако следует избегать постоянного приема НПВС во избежание образования язв в желудочно-кишечном тракте и медуллярного некроза почек. Поскольку фенилбутазон является наиболее
токсичным из всех препаратов, автор данной статьи предпочитает использовать для этих целей флуниксин меглумин или кетопрофен. Показан сопутствующий прием противоязвенных медикаментозных средств или мизопростола. Недавно проводилось исследование фармакокинетики ибупрофена у жеребят, и была доказана его эффективность как мощного лечебного средства. Kapпpoфен используется у взрослых лошадей, но необходимо его дальнейшее исследование для применения у жеребят.
Лечение язвы желудка

Обычное профилактическое применение противоязвенных препаратов у тяжело больных жеребят вызывает сомнения. Длительное уменьшение выработки желудочного сока увеличивает образование колоний бактерий в желудке новорожденных детей. Кроме того, у многих тяжелобольных жеребят наблюдается pH со сдвигом в щелочную сторону. При наличии язвенной болезни желудка необходимо сочетать противоязвенные медикаментозные средства с поддержанием кислородного режима в ЖКТ Язвы желудка можно лечить Н2-гистаминными рецепторными антагонистами или ингибиторами «протонового насоса», например омепразолом. Автор данной статьи предпочитает ранитидин циметидину из-за его эффективности, к тому же циметидин вызывает припадочные состояния и уменьшение микросомного ферментного метаболизма в печени. Омепразол является мощным ингибитором секреции желудочного сока у лошадей и жеребят. Мизопростол (искусственный аналог простагландина E1) можно давать, если образование язв вызывается применением НПВС. Использование омепразола и ми-зопростола у новорожденных требует дальнейших исследований. Сукральфат способствует рубцеванию язв слизистой, увеличивает выделение слизи и бикарбоната на отдельных участках и ускоряет циркуляцию крови в слизистой. Помимо использования фармацевтических препаратов, необходимо контролировать водный баланс и кровяное давление; уменьшение количества доставляемого кислорода, что бывает при ишемии и недостаточной перфузии крови, может способствовать заболеваниям желудочно-кишечного тракта и образованию язв.
Седативные средства

Седативный эффект у новорожденных жеребят лучше всего достигается с помощью диазепама. Диазепам оказывает превосходное седативное действие и расслабляет мускулатуру с минимальным воздействием на сердечнососудистую систему. Ацепромазин нельзя использовать у новорожденных из-за его гипотензивного действия. α2-агонисты, например ксилазин и детомидин, у больных новорожденных жеребят нужно применять с осторожностью из-за опасности развития сильной брадикардии, гипотензии и угнетения дыхания.
Лечение припадков

Диазепам также помогает при лечении припадков. Фенобарбитал можно использовать при повторяющихся или стойких припадках. Необходимо следить за содержанием фенобарбитала в сыворотке крови; цель лечения у других видов животных достигается при его концентрации 15-40 мкг/мл. Введение более высоких доз может вызвать атаксию, угнетение дыхания и гипотензию. Ацепромазин не применяется у жеребят во время припадков, поскольку он уменьшает порог припадков.
Лечение закупорки меконием

Упорную закупорку меконием можно лечить очистительными клизмами, содержащими ацетилцистеин. Готовят водный раствор 4 % ацетилцистеина и вводят через 30 French катетер-баллон Фолея с 30-см3 шаровым наконечником. Врач должен осторожно ввести катетер в прямую кишку жеребенка и медленно надуть манжетку и удерживать его, пока клизменный раствор (120-180 г) протечет в прямую кишку. Жеребенка лучше седировать на 20-45 минут, пока клизма и катетер остаются на месте.


Добавить комментарий
Имя:*
E-Mail:
Комментарий: